急性Stanford A型夹层术后谵妄的危险因素分析

朱悦倩 杨菁 孙煦 任云 周懿 姚昊

Stanford A 型夹层是一种急危重症疾病。因疾病本身因素和深低温停循环手术的影响，A 型夹层患者发生术后谵妄（postoperative delirium，POD）的概率往往较高，不同中心报道的POD 发生率在33%～51%，影响因素各有差异。术后谵妄发生的确切机制未有定论，围术期很多因素均可与谵妄有关。A 型夹层疾病本身的发病机制与全身炎症密切相关，且夹层引起器官组织灌注不足可出现炎症反应，可造成体内炎症因子浓度升高。这些炎症因子包括肿瘤坏死因子-α、白介素-6、白介素-8等，除了进入脑组织可以直接引起炎症反应外，炎症因子在外周脑脊液中的聚集也能促使谵妄和术后意识障碍的发生［1］。POD 是否影响患者预后，目前仍无明确的定论［2］，但降低患者POD 发生率能大大减少患者的住院时间和费用。因此本研究回顾性分析了2014年5月至2019年5月入住我院的急性Stanford A 型主动脉夹层患者的临床资料，探讨本中心A型夹层POD的影响因素。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料回顾分析2014年5月至2019年5月入住我院的急诊手术的Stanford A 型夹层患者。排除标准：术前有神经系统病史、器官灌注不良、术后未苏醒、自动出院、资料不完整者。共有152例患者纳入研究，所有手术均由同一组医生完成，根据术后是否谵妄分为非谵妄组（A 组）和谵妄组（B 组）。在围术期一般资料中，两组患者在体外循环时间、主动脉阻断时间、术中出血量、术后带管时间、ICU 停留时间方面差异有统计学意义（P＜0.05），在年龄、体重、高血压方面差异无统计学意义（P≥0.05），见表1。

表1 两组患者围术期一般资料Tab.1 Comparison of perioperative data between the two groups（n=152） ±s

表1 两组患者围术期一般资料Tab.1 Comparison of perioperative data between the two groups（n=152） ±s

项目年龄（岁）性别［例（%）］A 组（n=97）51.1±13.5 B 组（n=55）50.2±11.6 P 值0.683 0.081男 女高血压［例（%）］手术时间（h）脑灌注方式［例（%）］顺行性脑灌上腔静脉逆灌体外循环时间（min）主动脉阻断时间（min）术中出血量（mL）术中输血量（mL）术后带管时间（d）ICU 停留时间（d）住院总时间（d）低氧血症［例（%）］肾功能不全［例（%）］肝功能不全［例（%）］71（73.2）26（26.8）68（70.1）7.6±1.6 47（85.5）8（14.5）44（80.0）7.4±1.7 0.183 0.342 0.404 75（77.3）22（22.7）206.3±56.0 144.8±53.4 2 008.5±1 229.2 2 614.4±1 184.1 2.5±2.3 6.5±5.4 22.4±10.1 41（42.3）36（37.1）14（14.4）42（76.4）13（23.6）185.6±43.8 122.5±41.5 2 681.8±2 229.7 3 181.5±2 167.0 4.0±4.4 9.6±7.4 23.7±8.7 27（49.1）22（40.0）12（21.8）0.013 0.005 0.042 0.077 0.022 0.007 0.405 0.416 0.725 0.245

1.2 方法患者入室后常规监测HR、ECG、SpO2和BP，同时进行无创脑氧饱和度（regional cerebral oxygen saturation，rSO2）监测并标好基线。常规诱导麻醉，完成气管插管后行容量控制机械通气，维持PETCO2在35～45 mmHg。术中予镇静镇痛肌松药物进行麻醉维持，根据脑电双频指数（bispectral index，BIS）调整麻醉深度，维持在40%～60%。麻醉完成后，行股动脉或腋动脉插管、右房插管建立体外循环并降温，鼻温降至25 ℃、膀胱温28 ℃时开始停循环，并进行脑灌注。将四分叉血管与降主动脉支架血管吻合后，插管进行远端灌注。术中根据rSO2监测调整脑灌注流量，维持rSO2数值＞55%，且不低于基线的80%。体外循环（cardiopulmonary bypass，CPB）期间常规给予5 cmH2O 的气道压力行静态膨肺，恢复机械通气前需吸痰、膨肺，机械通气恢复后使用呼气末正压通气，压力为5～10 cm H2O；主动脉开放前30 min 给予血管活性药物静脉持续泵入。CPB 停止后给予血小板、冷沉淀等改善凝血功能，同时输注悬浮红细胞等。

1.3 谵妄诊断标准谵妄评估于术后24 h 开始，排除苏醒期躁动，每天进行评估。首先使用Richmond 躁动-镇静量表（RASS）评估镇静状态，若RASS ≤-4 分，则予以排除，若处于镇静状态，则调整镇静药物用量后，再次进行评估。若RASS＞-4分，则进行谵妄判断。使用意识模糊评估法（CAM）进行谵妄判断，其中包括急性发病和病情波动变化、注意力不集中、思维混乱、意识水平改变四个方面。同时符合前两项阳性和后两项中任意一项阳性的患者，可诊断为术后谵妄。

1.4 观察指标（1）临床指标：术前一般情况、手术时间、体外循环时间、主动脉阻断时间、术中失血量和输血量、术后带管时间、ICU 停留时间、术后低氧血症、肝肾功能不全等情况。（2）围术期炎症和生化指标：白细胞计数、C-反应蛋白、血红蛋白、血小板计数、肝肾功能（肌酐、胱抑素C、总胆红素、白蛋白、丙氨酸转移酶）。

1.5 统计学方法使用SPSS 20.0 统计软件进行分析。计量资料采用均数±标准差表示；计数资料采用例数（百分比）表示。组间比较采用独立样本t检验，危险因素分析采用多因素Logistic 回归分析。术后连续3 d 的检验指标使用重复测量资料方差分析。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 围术期检验结果B 组患者术前白细胞计数和总胆红素较高，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。术后血小板计数、肌酐和白蛋白与谵妄相关，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

2.2 Logistic 多因素回归分析在Logistic 多因素回归分析中，ICU 停留时间、术前白细胞计数和术前总胆红素是Stanford A 型主动脉夹层术后谵妄的独立危险因素（P＜0.05），见表4。

表2 两组患者术前检验结果Tab.2 Difference of preoperative test results between the two groups（n=152） ±s

表2 两组患者术前检验结果Tab.2 Difference of preoperative test results between the two groups（n=152） ±s

项目白细胞计数（×109/L）血小板计数（×109/L）血红蛋白（g/L）C-反应蛋白（mg/L）肌酐（μmol/L）胱抑素C（mg/L）白蛋白（g/L）总胆红素（μmol/L）丙氨酸转移酶（IU/L）A 组（n=97）10.1±1.5 135.7±1.8 121.3±1.2 11.4±4.3 85.0±1.6 0.9±1.5 35.3±1.2 13.4±1.7 22.0±2.2 B 组（n=55）11.9±1.4 154.9±1.6 124.8±1.2 12.6±4.9 89.3±1.5 0.9±1.6 37.0±1.2 16.3±1.7 26.7±2.2 P 值0.017 0.174 0.382 0.723 0.549 0.875 0.160 0.035 0.169

表3 两组患者术后检验结果与谵妄的相关性Tab.3 Correlation between postoperative test results and delirium in two groups（n=152） ±s

表3 两组患者术后检验结果与谵妄的相关性Tab.3 Correlation between postoperative test results and delirium in two groups（n=152） ±s

项目白细胞计数（×109/L）P 值0.794血小板计数（×109/L）0.047血红蛋白（g/L）0.660 C-反应蛋白（mg/L）0.560肌酐（μmol/L）0.045胱抑素C（mg/L）0.881白蛋白（g/L）0.031总胆红素（μmol/L）0.870丙氨酸转移酶（IU/L）A 组B 组A 组B 组A 组B 组A 组B 组A 组B 组A 组B 组A 组B 组A 组B 组A 组B 组术后第1 天11.4±1.4 10.8±1.4 82.0±1.7 79.1±1.8 100.7±1.2 94.3±1.2 76.8±2.2 90.4±2.3 130.8±1.7 148.8±1.6 1.1±1.6 1.4±1.6 33.6±1.2 32.8±1.2 29.2±1.7 28.9±1.7 27.6±2.2 25.6±3.1术后第2 天13.5±1.4 13.1±1.4 68.4±1.6 76.3±1.7 96.6±1.2 93.0±1.1 105.9±2.4 106.6±2.0 117.5±1.8 150.8±1.8 1.2±1.6 1.5±1.5 36.3±1.1 36.1±1.2 22.0±1.6 22.1±1.6 36.8±2.6 37.8±3.1术后第3 天12.4±1.4 12.0±1.4 71.8±1.6 77.9±1.7 96.5±1.2 91.9±1.1 87.5±2.1 73.2±2.3 100.6±1.9 129.2±1.8 1.2±1.5 1.4±1.5 36.1±1.2 36.8±1.1 21.1±1.5 20.8±1.5 42.9±2.7 65.0±4.1 0.207

3 讨论

本研究中Stanford A 型夹层手术患者的谵妄发生率为36.2%，与其他研究基本相符。经研究检测［3］，术前体内炎症因子浓度的高峰出现在急性期，且术前炎症反应严重度为夹层预后的重要因素。本研究结果显示，术前白细胞计数为POD 的独立危险因素。因此术前开始减轻炎症，可能是预防POD、改善预后的重要措施。有研究［4］表明，术前营养不良、肝肾功能受损等均为术后谵妄的高风险因素。在本研究的多因素回归分析中，术前总胆红素为夹层患者术后谵妄的独立危险因素（P＜0.05）。目前认为在血脑屏障受损或通透性改变的情况下，胆红素能透过血脑屏障，可累及广泛脑组织。A 型夹层本身引起的全身炎症反应可能会造成血脑屏障通透性改变，使少量胆红素进入脑组织产生影响。胆红素水平的升高可能作为代谢紊乱的表现，成为POD 的一项预测性指标［5］。

表4 Logistic 多因素回归分析Tab.4 Logistic multivariate regression analysis

POD 主要发生在术后3 d 之内，因此连续收集术后3 d 的化验指标进行比较，B 组术后肾功能相关指标（尿素、肌酐、胱抑素C）明显高于A 组，且术后肌酐与POD 相关（P＜0.05），表明急性的肾功能异常与POD 之间的相关性较高。在急性肾损伤模型中［6］，炎症诱导和细胞因子清除受损都可能导致远处器官损伤。在脑组织内，促炎趋化因子和（G-CSF）水平增加，皮质和胼胝体中星形胶质细胞内胶质纤维酸性蛋白表达增加，神经元固缩，小胶质细胞增多，引起短期的炎症反应和脑功能改变。同时术后肾功能不全导致药物、代谢产物等不易清除，造成电解质紊乱，代谢失衡等影响术后认知功能。临床试验［7］证实，在急性肾损伤的患者中，血肌酐的增加与POD 和昏迷密切相关。那么根据结果，可以提出猜想，无论是否存在急性肾损伤，血肌酐的增加都可能和POD相关。

有研究［8］指出，输注血小板是心外科术后谵妄的独立危险因素。然而在另一项关于输血与谵妄的荟萃分析中［9］，猜测输血为谵妄的危险因素，但最终没有证明输血与谵妄之间的发生顺序。无论失血还是输血都会造成术后红细胞、血红蛋白、血小板等指标的差异，但在本研究结果中只有血小板和白蛋白指标与谵妄相关，表明其他因素相互作用促进了术后谵妄的发展。血小板和白蛋白是否是病情严重程度的指标，或者是否在谵妄的发展中起到真正的病理生理学作用，仍有待于前瞻性研究进行调查。

在主动脉夹层手术过程中，脑灌注方式一直是讨论脑保护的重点。逆行性脑灌注（RCP）和顺行性脑灌注（ACP）在脑保护方面的优劣，目前仍无定论。动物试验［10］证明，在ACP 中脑组织血流分布较均匀。动物模型实验和解剖［11］发现在RCP中仅20%的血流经过脑实质，对大脑的灌注不平衡。但在RCP 中通过眼底镜评估视网膜血管，表明脑部微循环良好，证明RCP 能提供足够的脑灌注。最近的临床研究［12］中，ACP与RCP对脑组织的灌注并不影响预后。RCP 的脑保护优势在于供氧和排出血管内的栓子，减少代谢产物堆积。ACP 的优势在于符合正常生理，劣势也较明显，操作复杂，易损伤血管、神经，造成栓子脱落。近期的荟萃分析［13］得出结论，ACP在暂时性神经功能障碍方面有较好的结果，在永久性神经功能、脑卒中等方面两者无明显差异。本研究的结果与本中心关于脑灌方式对脑保护作用的研究结果相符。分析该结果可能存在医师的选择偏倚，当需要进行复杂的主动脉重建时，医生更倾向于选择ACP；当出现迷走右锁骨下动脉、右颈总动脉和右锁骨下动脉夹层时，医师更偏向于选择RCP。此外，目前在欧洲、日本，超过2/3 的中心选择ACP，国内也普遍使用ACP，因此医师在选择灌注方式时会优先考虑ACP。综上，对于脑灌注方式对神经系统的影响仍有赖于进一步的前瞻性研究。

与谵妄相关的因素较多，除了疾病影响外，与患者本人的性格情绪、药物、环境、临床操作等均有相关性［14-16］。在本研究中，收集患者围术期化验指标进行分析，得出相关指标的变化与POD 相关，该结果在其他研究中较少提及。本文中涉及的指标为临床上常见指标，以此基础需要进一步相关的实验室指标和动物实验来探究是否为独立危险因素，以及具体作用机制。本研究是单中心回顾性研究，观察期相对较短，样本量有限，一些风险因素可能未包括在分析中。因此，本研究具有局限性，需要进行大样本量的多中心前瞻性研究，以进一步阐明POD 的危险因素。

综上所述，术前白细胞计数、总胆红素和ICU停留时间是Stanford A 型夹层患者术后谵妄的独立危险因素，术后血小板计数、肌酐和白蛋白与术后谵妄相关。针对术后谵妄的危险因素，进行适当干预和全面评估，及早预防能改善患者的预后。