氩氦冷冻消融、支气管动脉化疗栓塞术联合原靶向药对耐药进展晚期肺腺癌的疗效

叶肖菲，孙德彬，钟莹

（丽水市中心医院，浙江 丽水323000）

在表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阳性的肺腺癌晚期患者靶向治疗方面，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）具有服药方便、疗效确切及不良反应少等优点，目前第三代EGFRTKI是一线治疗方案[1]。但EGFR-TKI通常只能维持10-16个月的有效时间，后大部分患者会出现疾病进展[2]。本研究采用氩氦刀、支气管动脉化疗栓塞术联合原靶向药应用于耐药进展晚期肺腺癌效果较为满意，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性选择2010年1月-2017年8月本院治疗的晚期肺腺癌患者116例，根据肿瘤进展后选取的治疗方式不同随机分为联合消融组和单纯靶向组各58例，治疗方法均先告知，由患者根据个人意愿选择。纳入标准：（1）通过细胞学或组织学明确证实为肺腺癌Ⅲb期-Ⅳ期；（2）测序提示EGFR基因突变阳性，经EGFR-TKI治疗有效后出现耐药进展；（3）年龄＞18 岁；（4）无靶向药更换指征；（5）凝血功能正常，无其他肿瘤病史。排除标准：（1）预计生存期＜3 个月；（2）存在肺外转移灶；（3）出现耐药进展后可测量病灶≥5个；（4）美国东部肿瘤协作组（ECOG）标准评分[3]≥2 分；（5）治疗依从性低；（6）所需临床资料不完整。两组一般资料比较差异无统计意义（P＞0.05），详见表1。本研究符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》相关要求，经本院伦理委员会审核通过。

表1 两组一般资料比较

1.2 方法 所有患者根据测序结果常规口服EGFR-TKI药物治疗（厄洛替尼150mg/qd或吉非替尼250mg/qd或盐酸埃克替尼125mg/qd），患者治疗期间2-3个月随访1次，单纯靶向组耐药进展后继续接受靶向药物治疗；联合消融组在单纯靶向组的基础上采用氩氦冷冻消融疗法治疗，如为富血供肿瘤，则先行支气管动脉化疗栓塞术再行氩氦冷冻消融法治疗。记录耐药进展后12、24及36个月的生存情况。

1.2.1 支气管动脉化疗栓塞术 以改良塞丁格（Seldinger）穿刺法对患者右侧股动脉进行穿刺，选择5 FCobar导管行双侧支气管动脉造影。必要时可选择行肋间动脉造影、锁骨下动脉造影、甲状颈干分支动脉造影及胸廓内动脉造影等，以发现可疑异常血供。在确定肿瘤供血动脉后采用微导管超选择至病变支气管动脉分支内，先采用40～60mg盐酸表柔比星+50mg洛铂进行局部灌注，之后采用4～6mL碘化油给予栓塞，最后再采用适量明胶海绵微粒联合栓塞微球栓塞肿瘤主干血管。若发现肿瘤供血支气管动脉与另外异常分支存在迂曲、增粗等情况，肿瘤染色呈包绕状，则采取同轴导管法进行栓塞。栓塞完成后再次造影观察异常动脉分支，若无则说明栓塞成功[4]。详见图1。

图1 栓塞后造影见碘化油沉积满意

1.2.2 氩氦冷冻消融疗法 术前行肺部增强CT确定肿瘤位置、大小及形态，确定冷冻靶区，选择好氩氦刀型号及数量，通过CT引导制定最优组合穿刺法，在0.5%利多卡因局部麻醉状态下插入穿刺针，置入扩张导管对通道进行扩张后留置导管稍，将导管撤出，插入氩氦刀，后将导管稍撤出[5]；再行CT确认氩氦刀的位置，开启冷冻治疗系统，使刀尖温度快速降低至-150℃，按照病灶不同每个循环持续冷冻8～12分钟，单次治疗通常为2个循环，期间采用CT定时监测；治疗完成后开启复温系统，将氩氦刀退出，消毒穿刺点后包扎。术后常规止血、抗感染及复查胸片，密切注意是否发生肺内出血和迟发性气胸，同时持续随访复查病灶大小、CT值等变化。

1.3 统计学处理 采用SPSS 23.0软件进行数据处理，计量资料用（±s）表示，行 t检验；计数资料用百分率表示，行χ2检验；用Kaplan-Meier法分析生存情况，组间比较采用Log-rank检验。

2 结果

联合消融组耐药进展后3个月内行氩氦冷冻消融疗法 39例（67.24%），其余 19例（32.76%）为耐药进展后3-12个月行氩氦冷冻消融疗法治疗，共消融69个病灶；单纯氩氦冷冻消融疗法治疗者有31例（53.45%）先采用支气管动脉化疗栓塞术后再联合氩氦冷冻消融疗法治疗者27例（46.55%）。术后发生气胸9例（15.52%），其中需要置管引流6例（10.34%）；发生肺内出血 4例（6.90%），采取对症治疗后均明显改善，无大咯血等重度不良反应情况发生。末次随访至2020年8月共36个月，死亡者随访截至死亡时间，12、24及36个月生存率联合消融组高于单纯靶向组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。 详见表 2、图 2。

表2 两组随访生存率比较[n（%）]

3 讨论

目前EGFR基因突变阳性的晚期非小细胞肺癌靶向药物有第一代（如厄洛替尼、吉非替尼）、第二代（如达克替尼、阿法替尼）及第三代（如艾维替尼、奥西替尼）EGFR-TKI，并且应用效果好，大部分患者均能从中获益[6]，但存在耐药进展的问题。研究表明[7]，在EGFR-TKI治疗产生耐药后可以选择根治性手术或全身化疗进行治疗，但因为肺癌晚期患者基本不具备根治性手术机会，且大多高龄，身体情况较差，无法耐受手术或化疗的不良反应。部分研究认为，靶向药物治疗后进展缓慢或寡转移的肺癌患者继续选择靶向药物治疗可延长总生存时间[8]。若采用局部消融、放疗等联合靶向药物治疗可明显延长患者的总生存时间和无进展生存时间[9]。

局部微创手术主要包括微波消融、激光消融、射频消融及氩氦冷冻消融等。而氩氦冷冻消融疗法是当下比较成熟的局部治疗技术，通过局部温度梯度变化促使靶病灶细胞裂解，局部病灶组织坏死。氩氦冷冻消融治疗时会产生一个边界清晰的 “冰球”，医生可实时监控并控制治疗靶区范围，有效减少对周围正常组织的损伤[10]。韩志海等[11]研究表明，晚期肺癌患者耐药后行局部冷冻治疗可明显降低肿瘤细胞的耐药性，继续采用靶向药物治疗，1年生存率明显比单纯采用靶向药物治疗的患者更高。

部分富血供的肿瘤若单纯进行氩氦冷冻消融，会出现术后大咯血、血胸等出血性并发症，在冷冻消融前应当对肿瘤内的血管进行栓塞处理，以避免大出血。靶动脉化疗栓塞术本身是一种治疗富血供肿瘤的有效方法。刘松等[4]在治疗复发性、难治性非小细胞肺癌过程中使用支气管动脉化疗栓塞术后，发现癌胚抗原 （CEA）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）等肿瘤标记物水平显著降低，且安全有效，不良反应小。本研究联合消融组行支气管动脉化疗栓塞术者27例，均能明显发现肿瘤供血血管，且发现血管特点通常为包绕性分布、走形紊乱且管腔较粗。治疗中选择明胶海绵微粒联合栓塞微球栓塞，患者耐受性好，不良反应轻微（主要为恶心、呕吐、发热等），安全性较高，部分患者在行氩氦冷冻消融疗法前均能看到肿瘤因栓塞而缩小的情况，近期效果较好。此外，先采用支气管动脉化疗栓塞术再联合氩氦冷冻消融疗法，能够最大程度降低消融治疗带来的出血风险，降低并发症的发生率，抑制氩氦冷冻消融导致的“热池效应”，提高氩氦冷冻消融疗法的有效性[12]。本研究联合消融组耐药进展晚期肺腺癌患者在继续使用原靶向药物的同时联合氩氦刀、支气管动脉化疗栓塞术，结果发现，相比单纯靶向组，联合消融组生存时间延长、各期生存率均提高（P＜0.05），且无严重不良反应，患者耐受性较好。

作者建议EGFR基因突变阳性的耐药进展晚期肺腺癌患者，特别是一些无法耐受全身化疗或手术的老年患者，可将氩氦冷冻消融、支气管动脉化疗栓塞术作为一项联合治疗手段，使患者的临床获益最大化。