游离脂肪酸诱导IL-1β产生与痛风发作的关系探讨

楼波，胡瑜岚，蒋忠华

（杭州市余杭区第一人民医院，浙江 杭州 311100）

随着生活方式和饮食结构的改变，痛风发病率逐年升高，国内总体患病率为1.1%[1]。尽管ESR和CRP是评估痛风病情活动性最常用的两种非特异性炎症指标，但炎症活动度与血尿酸水平不完全一致。固有免疫参与痛风性关节炎的发生和发展，如IL-1、Toll样受体（TLR）、中性粒细胞碱性磷酸酶3（NLRP3）、尿酸盐晶体是转录起始信号，其中，TLR可能由游离脂肪酸（FFA）激活，通过尿酸盐晶体与免疫细胞相互作用来转录和翻译前IL-1并对其进行加工，形成活性IL-1，从而引起一系列炎症反应[2]。因此，本文检测痛风性关节炎患者的FFA、IL-1β，探讨其与痛风发作的相关性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2019年1-12月在本院诊治的50例痛风性关节炎患者痛风性关节炎组，根据疾病状态列为急性发作组和发作间歇组和50例无症状性高尿酸血症患者（无症状高尿酸血症组）。纳入标准符合2015年美国风湿病学会（ACR）/欧洲抗风湿病联盟 （EULAR）痛风分类标准。排除标准：（1）高血压、糖尿病、肾功能异常、感染、肿瘤及其他风湿免疫疾病者；（2）服用降脂、降压及其他可能影响血脂、血糖代谢药物患者；（3）资料不完整或不配合者。各组间基线资料 （年龄，性别）和实验室指标[总胆固醇（TC）、甘油三脂（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）]差异均无统计学意义（P＞0.05），详见表1。本研究经本院伦理委员会审批通过且患者知情同意。

表1 三组基线资料及实验室指标比较（±s）

表1 三组基线资料及实验室指标比较（±s）

组别 n基线资料年龄（岁） 男/女实验室指标（m m o l/L）T C T G L D L-C H D L-C痛风性关节炎组5 0 4 4.2±4.8 4 6/4 4.3 5±0.7 8 1.3 6±0.3 8 2.4 6±0.5 7 1.1 2±0.3 1 5 0 4 4.2±4.8 4 6/4 4.3 9±0.8 2 1.3 0±0.3 2 2.4 2±0.4 9 1.0 9±0.2 8无症状高尿酸血症组 5 0 4 5.8±5.0 4 4/6 4.3 8±0.8 0 1.3 8±0.3 6 2.3 8±0.5 1 1.1 0±0.2 6急性发作组发作间歇组

1.2 方法 记录患者年龄、性别、既往史等。受试者空腹8-10小时后采集静脉血3mL，分离血清后采用HITACHI7600型自动生化分析仪检测尿酸（UA）、TC、TG、LDL-C、HDL-C 及 FFA，所用检测试剂由宁波美康生物科技有限公司提供。另采集静脉血2mL，分离血清后采用BD FACSCanto II流式细胞仪检测IL-1β，所用检测试剂由深圳联合医学科技有限公司提供。痛风性关节炎组在急性发作期和发作间歇期分别采血。

1.3 统计学处理 采用SPSS20.0统计软件对临床数据进行统计分析。计量资料用（±s）表示，多组间比较采用方差分析；相关性检验采用Spearman相关性分析。

2 结果

2.1 FFA与IL-1β水平 三组UA差异无统计学意义（P＞0.05）。痛风性关节炎急性发作组 FFA、IL-1β 均高于发作间歇组、无症状性高尿酸血症组（P＜0.05），但FFA、IL-1β在发作间歇组和无症状性高尿酸血症组之间差异均无统计学意义（P＞0.05）。详见表2。

表2 三组 UA、FFA、IL-1β 水平比较（±s）

表2 三组 UA、FFA、IL-1β 水平比较（±s）

与痛风急性发作组比较*P＜0.05

组别 n UA（μmol/L） FFA（μEq/L） IL-1β（pg/mL）痛风急性发作组 50 506.6±18.4 364.2±16.8 12.08±1.85痛风发作间歇组 50 512.4±20.1 288.9±14.9* 6.84±0.96*无症状高尿酸血症组 50 490.5±18.2 292.5±15.6* 6.75±0.92*

2.2 相关性分析 痛风性关节炎急性发作期组FFA与 IL-1β 呈显著正相关（r=0.449，P＜0.05），与 UA、ESR、CRP 无相关性（r=0.399、r=0.201、r=0.212，P＞0.05）。

3 讨论

游离脂肪酸是一种在人体中分解为中性脂肪的物质，由油酸、棕榈酸、亚油酸等组成，大多数与白蛋白结合并存在于血液中，除了提供能量，还有受体信号传导、基因表达等功能，在多种疾病如糖尿病、消化道肿瘤、痛风中发挥作用[3]。IL-1包括IL-1α和IL-1β，其中IL-1β是最主要的免疫和炎症反应介质，发挥免疫调节作用[4]。痛风由尿酸盐晶体诱发急性关节炎症，涉及多个促炎因子、抗炎因子和免疫细胞因子，病因和发病机制不明[5]。在痛风动物模型中，研究人员观察到当实验动物被同时注射FFA和尿酸盐晶体时才观察到急性关节炎和高水平的IL-1β产生，而单独注射大剂量尿酸盐晶体或FFA不足以引起急性炎症，也不能诱导IL-1β的产生，不能诱导小鼠痛风发作，因此推测FFA参与了尿酸盐晶体诱导IL-1β产生的上游途径[2]。TLR作为固有免疫系统的一部分，是位于细胞膜上的重要传感器，能够感知“危险信号”，可能由FFA激活[6-8]。饮酒或暴饮暴食后，循环中FFA的增加，尿酸盐晶体通过TLR与脂多糖产生大量活性IL-1β，从而引发一系列炎症反应，导致痛风急性发作[7-8]。本研究发现，FFA、IL-1β在痛风患者急性发作期明显高于发作间歇期和无症状高尿酸血症的患者，且FFA与IL-1β呈显著正相关，说明FFA、IL-1β可能是痛风急性发作的重要因素。FFA、IL-1β在痛风性关节炎发作间歇期与无症状性高尿酸血症患者中无明显差异，FFA与UA、ESR和CRP之间无相关性。结合痛风反复发作及自发缓解的临床特征，认为与尿酸盐晶体沉积在关节组织后诱发一系列炎症反应，其中自噬及其相关蛋白对炎症反应具有双向调节作用[9]有关。

本研究可为痛风发作的预测指标提供理论依据，也为预防痛风发作的药物研发提供可借鉴的研究方向。