肺小结节危险因素分析及恶性预测模型的建立

朱 妍 王 剑

根据世界卫生组织发布的2018年全球性癌症资料显示，2018年全球有1 810万新发癌症病例，其中排名前三的为肺癌、乳腺癌、结直肠癌，发病率分别为11.6%、11.6%以及10.2%。2018年全球癌症死亡共960例，其中排名前三的是肺癌、胃癌、结直肠癌，分别为18.4%、9.2%以及8.2%[1]。该数据同时显示，对于中国男性，发病率最高的癌症是肺癌，中国男性、女性病死率最高的均为肺癌[2-5]。随着低剂量胸部CT(low-dose CT)的普及，人群中肺小结节的检出率相对提高，早期肺癌通过手术治疗后5年生存率在90%以上[6-7]，但大多肺癌患者诊断时已处于晚期，错失了最佳的治疗时，导致肺癌病死率依然居高不下，5年生存期只16.8%[8]。其中，原位癌生存率为100%，Ⅰ期肺癌生存率77%～92%，Ⅱ期生存率在53%～60%，Ⅲ期生存率在13%～16%，Ⅳ生存率在0%～10%[9]。

2017版Fleischner学会成人偶发肺小结节指南[10]以及美国放射学院(ACR)发表的肺影像报告和数据系统(Lung-RADS)[11]均推荐使用重建层厚<1.5 mm的CT图像(HRCT)对肺小结节进行影像学检查。我国对于肺癌的筛查也集中在影像学筛查[12]。 HRCT相较于X线、MRI等检查方式其检出率更高，这是因为层距越小、结节遗漏的概率越小[13]。采用HRCT联合PET-CT诊断肺结节准确性为97.4%，特异性为96.4%，明显高于HRCT或PET-CT单独检测(P<0.05)[14]，但PET-CT价格昂贵、缺乏经济适用性。本文对肺小结节的患者进行全面的分析，考虑肺结节的危险因素，使肺结节患者早诊断、早治疗、规律随访，获得更长的生存期以及更高的生活质量，避免“先治疗、后诊断”、减少患者不必要的手术承担。

资料与方法

一、临床资料

本文回顾性分析了镇江市第一人民医院2014-2018年间诊断肺小结节患者。入组要求：临床倾向恶性的、未经治疗的肺小结节患者，行胸部增强CT检查，并经穿刺活检、手术等方式取得病理结果。排除标准：影像资料不完善，结节已经治疗，结节最大直径>3 cm，>3个结节。所有患者在进行有创操作前均签署知情同意书。经筛选后共397个病例符合上述标准。其中病理结果恶性者286例，纳入实验组，其中包括腺癌208例、鳞癌22例、小细胞7例以及神经内分泌癌等。病理结果良性者70例，纳入对照组，包括炎症、错构瘤、不典型增生、肺泡细胞瘤、巨噬细胞增生、梭形细胞肿瘤、真菌、结核、炎性假瘤等，见表1。

回顾性阅片，统计其病理结果、结节最大直径、毛刺征、血管征、分叶征、空泡征、结节部位等因素，其中血管征分为两种：血管位于病灶旁或贴于病灶边缘；可见血管穿行于病灶。

表1 肺小节患者临床资料

注：SN/PSN/p-GGN：实质性结节/部分实质性结节/纯磨玻璃结节

二、统计学方法

使用SPSS 23.0软件对数据进行统计分析，先对年龄、结节个数、结节最大直径、性别、吸烟史、血管、结节部位、分叶征、毛刺征、胸膜牵拉征等危险因素进行单因素分析，对于连续变量采用t检验、分类变量采用卡方检验，筛选出有意义的因素(P<0.05)。将筛选出的具有统计学意义的因素进行二项Logistic回归分析，计算其Exp(B)值即OR值，以及OR的95%CI，P<0.05为检验水平。

结 果

一、单因素分析结果

将各因素进行单因素分析，得出具有统计学意义(P<0.01)的因素，即年龄、结节最大直径、血管征、分叶征、毛刺征、空泡征、钙化、实性结节、纯磨玻璃结节(p-GGN)，对照组比例均高于实验组，见表2。

表2 肺部小节观察级及对照组单因素分析

二、Logistic回归分析结果

将上述变量进行二项Logistic回归分析，得出肺小结节的独立危险因素：年龄、血管、毛刺征、钙化、实性结节、毛玻璃结节(p-GGN)，其中年龄、血管、毛刺征为肺小结节的危险性因素(OR>1)，钙化、实性结节、纯磨玻璃结节(p-GGN)为肺小结节的保护性因素(OR<1)，见表3。

三、模型建立

将上述因素进行标记，具体为：若可见血管位于病灶旁或贴于病灶边缘，则血管位于病灶旁或贴于病灶边缘标记1，无血管、血管在结节中穿行标记0；若可见血管在结节中穿行，则血管在结节中穿行标记1，无血管、血管位于病灶旁或贴于病灶边缘标记0。有毛刺征标记1，无毛刺征标记0。有钙化标记1，无钙化标记0。若为实性结节，则实性结节标记1，否则标记0。若为纯磨玻璃结节，则纯磨玻璃结节标记1，否则标记0。

最终得出模型预测值：P=ex/(1+ex)，x=0.269+(年龄×0.051)+(血管位于病灶旁或贴于病灶边缘×0.722)+(血管在结节中穿行×4.196)+(毛刺征×1.144)-(6.95×钙化)-(3.77×实性结节)-(2.21×纯磨玻璃结节)。

四、模型检验

Omnibus检验示χ2=201.33，P=0.00，模型通过Omnibus检验。Hosmer-Leme-Show检验示χ2=4.211，P=0.838，模型通过Hosmer-Leme-Show检验。

表3 二项Logistic回归分析

对预测公式进行ROC(receiver operating characteristic curve)曲线描绘，AUC为0.958，P<0.01，95%CI(0.939～0.978)，表示预测公式结果可信，计算约登指数(Youden index)为0.814，相对应预测值为0.789，灵敏度87.1%，特异度94.3%，见图1。

图1 对角段由绑定值生成

讨 论

1950年首次报道了吸烟史作为肺癌的一项危险因素， 而后吸烟导致各种癌症病死率升高的事实被得以肯定，很多研究将吸烟史及戒烟年限作为研究对象，NCCN指南也将吸烟史列为危险因素的首位。吸烟导致肺癌病死率85%，作为一项不可被修正的因素在本文中并不具有诊断意义，这可能是因为病例记录不完善所致。也可能是因为本文中女性、不吸烟者比例较多，且病理结果绝大部分为肺腺癌，表示近年来不吸烟女性肺腺癌发病率逐渐升高，成为了不可忽视的一类群体。

胸膜牵拉征为公认的鉴别肺小结节良恶性的重要因素，大量研究结果也表明胸膜凹陷正在肺小结节中具有较高的诊断意义，研究发现胸膜牵拉征在恶性肺小结节中出现的概率超过60%，但本文中的胸膜牵拉征不具有统计学意义(P<0.665)，考虑与本研究病例大都属于早期，淋巴结尚未发生转移，肿瘤组织密度低，对周围影响较小有关[15]。也有研究支持此类结果，白少君[16]研究发现胸膜牵拉征在良恶性组中无显著差异，需要进行更深层次的研究。

淋巴结肿大常作为判断肿瘤是否转移的标志，直径超过1 cm的淋巴结更具有恶性可能，甚至行淋巴结弹性评分判断良恶性等方法。而有研究显示淋巴结大小与是否具有恶性肿瘤并无必然联系。本文显示患者肺小结节是否恶性与肺门/纵膈淋巴结肿大无关(P<0.113)，考虑与结节直径较小有关，本文中恶性组大多病理显示为早期，并未发生淋巴结转移。

磨玻璃结节(ground glass opacity nodule)是指被充气肺组织完全包围、边界清晰、直径<3 cm的病灶，且不存在肺不张、胸腔积液等表现，GGN分为恶性及良性，表示炎症、损伤、肺部水肿、肺部出血等[17-18]。玻璃结节可分为纯磨玻璃结节(pure ground glass opacity nodule, p-GGN)以及部分实性的磨玻璃结节(mixed pure ground glass nodule, m-GGN)。p-GGN生长成惰性、发展缓慢，可数年无增长，肺穿刺活检术对于p-GG尤其是直径<5 mm的p-GGN检出率低，如本文中经肺穿刺诊断的p-GGO共2例，其中一例确诊鳞癌，一例取样未成功，且在临床没有高度怀疑恶性的情况下外科切除是不推荐的，故p-GGN具有很高的随访价值。有报道称对于最大直径>1 cm的p-GGO建议微创切除[19]，而p-GGO直径增大2 mm的中位时间为348 d，结节出现实性成份的中位时间为1 141 d，一项对858例肺小结节患者进行的随访研显示p-GGO出现实性成分的中位时间为3年，当p-GGO中出现实性成分表示浸润性腺癌甚至侵袭性腺癌可能性较大[20]。在推荐的三年随访时间中，仅有20%的p-GGN在随访过程中会出现增大或出现实行成分[21]。研究发现磨玻璃结节的最大直径可帮助判断结节的良恶性，纯磨玻璃结节的最大鉴别直径为10 mm。本文中显示纯磨玻璃结节OR值为0.11，故对于肺部<3 cm的纯磨玻璃建议进行密切低剂量胸部CT的随访，当结节进一步增大或者出现实行成分时考虑进一步有创治疗。

肺小结节的血管集束征是当前研究热点，有研究将肺小结节血管集束征分为四度[22]：Ⅰ：无血管进入或血管血管从病灶旁绕行；Ⅱ：1-2条血管受病灶牵拉向病灶移位、穿行；Ⅲ：3条血管从病灶穿行或贴边走形；Ⅳ：4条以上血管穿行病灶或贴边走形，结果显示良性组Ⅰ度占比例较高，恶性组Ⅱ-Ⅳ度占比例较高(P<0.05)。本文将可见血管病例分为两种：ⓐ血管位于病灶旁或贴于病灶边缘；ⓑ可见血管穿行于病灶，结果显示对照组两者占比均较实验组高，且ⓑ类OR(66.39)值较ⓐ类明显增高(2.06)，表明血管对于判断肺小结节的良恶性具有较大的意义，其中，有血管在结节中穿行表明该结节为恶行的可能性更大。研究显示，恶行结节中的血管多呈走行扭曲、纠集等形态，主要因为病灶内的纤维成分牵拉血管，使得血管偏离原有的行走轨道，且恶性肿瘤细胞生成血管生成因子，导致新生肿瘤血管生成，为肿瘤生长提供营养物质，周围血管代偿性扩张，导致肿瘤血管增粗[23-24]。而良性结节多为局部充血、肉芽组织增生、干酪样坏死等，很少出现血管走形、形态等破坏。故血管对肺结节的良恶性判断具有较大意义。目前也有肺小结节微血管CT成像等方法帮助判断肺小结节良恶性。本文结果与文献报道结果大致相同，显示血管穿行对于肺小结节良恶性具有很高的诊断价值，但本文并未使用三位重建技术，无法对肺小结节的血管特征进行更深度的分层分析，如血管的走形，宽度等因素无法进一步分析，存在一定的局限。

本文中肺小结节恶性程度与并在所在部位无关联，与文献报道、指南所指的病灶位于右肺、上叶恶性率较高不符[25]，而也有研究表示恶性肺小结节多位于肺外带、中带[26]。

目前对于肺小结节的诊断仍很大程度上依赖于影像及临床医生的经验性诊断，而临床医生的经验的局限性以及个人因素的不确定性等因素都将影响判断的准确性，研究显示HRCT诊断术前肺小结节的误诊率为25%～35%[27]，为了更准确的判断肺小结节的良恶性，减少假阳性结果，避免患者遭受不必要的有创操作、辐射以及减少经济负担，近年来许多文献均建立了肺小结节恶性预测模型[28-31]，其大部分均包含吸烟史、年龄、毛刺征、结节直径等因素，但都存在一定的时间及地域的局限性。一项研究将各预测模型进行了ROC曲线绘制[32]，结果表明各模型AUC值有差异(P<0.05)但差异不明显。一些研究将随访两年无明显变化的肺小结节判断为良性，如Mayo模型、VA模型等[33]，而本文选取病例为临床上高度怀疑恶性，且均具有病例结果证实，建立的模型更具有诊断意义，减少了假阴性结果。

综上所述，本文基于356例肺小结节患者的胸部增强CT特点及病理结果建议了肺小结节的恶性预测模型，AUC为0.958，预测值为0.789，灵敏度87.1%，特异度94.3%，具有较高的可信度。其中，血管穿行对肺小结节的良恶性判断具有较大的价值，其中，血管在结节中穿行(OR66.39)较血管在结节旁/边缘穿行(OR2.06)更具有诊断意义。