基于数据挖掘技术研究治疗膝骨关节炎肾虚血瘀型方剂的组方配伍规律

2020-05-06孔德忠欧梁郭礼跃甘元伟管志翔

风湿病与关节炎 2020年2期

孔德忠欧梁郭礼跃甘元伟管志翔

【摘要】目的：基于中醫传承辅助平台分析期刊与专利文献中治疗膝骨关节炎肾虚血瘀型方剂的用药配伍规律。方法：筛选2013年1月至2019年1月中国知网、维普、万方、超星、读秀学术、超星汇雅图书、国研等数据库中治疗膝骨关节炎肾虚血瘀型的方剂，通过中医传承辅助平台构建方剂数据库，利用该软件集成的关联规则及熵聚类等数据挖掘算法，总结治疗膝骨关节炎肾虚血瘀型方剂中的用药频次、常用药对、潜在药对及发现新处方。结果：通过对85首治疗膝骨关节炎肾虚血瘀型方剂所含药物的频次统计分析，得到常用药物33味，其中牛膝、川芎、当归、杜仲、甘草、独活的使用频次较高;使用频次较高的药对有26个，其中川芎与牛膝、当归与牛膝位居前2位，杜仲与牛膝、当归与川芎并列第3位;通过熵层次聚类分析法发现关联系数较高的潜在药对44个及潜在新处方10个。结论：治疗膝骨关节炎肾虚血瘀型的方剂多以补益肝肾为主，兼以活血化瘀、通络止痛为辅，挖掘得到的新处方具有潜在的临床应用和新药开发价值。

【关键词】骨关节炎，膝;数据挖掘;肾虚血瘀;关联规则;聚类分析

【ABSTRACT】Objective：Based on the auxiliary platform of traditional Chinese medicine inheritance，to analyze the medicinal compatibility for the treatment of knee osteoarthritis of kidney deficiency and blood stasis type in journals and patent literature.Methods：Prescriptions for knee osteoarthritis of kidney deficiency and blood stasis type（from January 2013 to January 2019）were screened from the databases of CNKI，VIP，Wanfang，Chaoxing，Duxiu Xueshu，Super star Huiya books and Guoyan.The database of prescriptions was constructed through the auxiliary platform of traditional Chinese medicine inheritance.By using the data mining algorithms such as association rules and entropy clustering integrated with the software，medicinal frequency，frequent meicinal pairs，potential medicinal pairs and newly discovered prescriptions used to treat knee osteoarthritis of kidney deficiency and blood stasis type were summarized.Results：Through the statistical analysis of the frequency of 85 prescriptions，33 commonly used medicinals were obtained，among which Niuxi（Radix Achyranthis Bidentatae），Chuanxiong（Rhizoma Chuanxiong），Danggui（Radix Angelicae Sinensis），Duzhong（Cortex Eucommiae），Gancao（Radix et Rhizoma Glycyrrhizae）and Duhuo（Radix Angelicae Pubescentis）were frequently used.Twenty-six pairs were frequently used，among which Chuanxiong and Niuxi，Danggui and Niuxi were in the top two，and Duzhong and Niuxi，Danggui and Chuanxiong both were in the third place.The results showed that there were 44 potential pairs and 10 potential new prescriptions with high correlation coefficient.Conclusion：The prescriptions treating knee osteoarthritis of kidney deficiency and blood stasis type are mainly tonifying the liver and kidney，supplemented by promoting blood circulation and removing blood stasis，dredging collaterals and relieving pain.The new prescriptions have potential clinical application and development value.

【Keywords】 osteoarthritis，knee;data mining;kidney deficiency and blood stasis;association rules;cluster analysis

膝骨关节炎（knee osteoarthritis，KOA）是一种退行性疾病，包括滑膜炎、关节软骨破坏、软骨下骨重建等病理改变，伴有持续性疼痛和关节功能障碍，极大地影响了患者的生活质量[1]。随着人口老龄化的加剧，KOA的发病率也随之上升，2020年可能会成为全球第4大疾病，给整个社会带来沉重的经济负担[2]。大量文献统计，中医药仍然是目前国内治疗KOA最主要的方法[3]。中醫学认为，本病的病机是肾虚和血瘀，其中肾虚是基本病机，血瘀是关键病机[4]。中医传承辅助平台是中国中医科学院中药研究所与中国科学院自动化研究所联合研发的数据挖掘软件，该软件是集数据收集、管理、查询、分析、网络可视化于一体的平台，应用方便，功能强大，目前得到全国各地名老中医工作室的广泛应用，国医大师、院士等高度认可[5]。本研究运用该平台数据挖掘、统计功能，分析治疗KOA肾虚血瘀型的组方规律，以期更好地指导临床遣方用药，现总结报告如下。

1 资料与方法

1.1 处方来源检索中国知网、万方、维普、读秀学术、超星汇雅图书、国研等数据库，以“骨关节炎”“肾虚血瘀”“中医”“中药”等检索词，检索时间为2013年1月至2019年1月，共检索到与KOA相关的文献2389篇，严格按照处方纳入标准及排除标准，通过阅读摘要、浏览全文，最终得到符合标准的处方文献85篇。文献检索流程见图1。

1.2 处方筛选

1.2.1 纳入标准 ①选择明确单独使用中药汤剂治疗KOA肾虚血瘀型的临床研究文献，包括临床观察、个案报道、病例分析、专家经验介绍等;②中药处方药物名称及剂量明确者。

1.2.2 排除标准 ①汤剂之外的剂型，如胶囊、颗粒、丸散等剂型;②方药组成不完整者;③方药剂量欠缺者;④中西医结合治疗的疗效探讨或基础研究者;⑤重复方剂（两方合用者除外）。

1.3 处方录入与核对将上述筛选的方剂录入中医传承辅助系统（V2.5），对药物名称进行统一规范，为确保数据的完整性及可靠性，在方剂成功录入后，再由双人对录入数据进行比对审核。

1.4 药名规范按照《中华人民共和国药典》[6]和《中药学》[7]，将方剂中涉及的中药名称进行规范，将川牛膝、牛膝统一规范为牛膝，丰城鸡血藤、鸡血藤规范为鸡血藤等。

1.5 数据分析运用“中医传承辅助系统”中“数据分析”模块进行统计分析（包括药物频次统计、组方规律分析、新方分析）。数据分析流程见图2。

2 结果

2.1 治疗KOA肾虚血瘀型处方中用药频次≥10的中药对治疗KOA肾虚血瘀型的85首处方进行药物频次统计，使用频次 > 10的药物有33味，使用频次前5位分别是牛膝、当归、川芎、杜仲、甘草，见表1;前2位药物（牛膝、当归）用量及用量频次分析见图3、图4。

2.2 基于Apriori算法的处方规律分析应用Apriori算法[8]，把药物组合出现的频次由高到低排序，“川芎，牛膝”“当归，牛膝”分别居于前2位，“杜仲，牛膝”和“川芎，当归”并列第3位，见表2;应用Apriori算法所得关联规则药物组合见表3;药物之间的关联规则网络化展示见图5、图6。

2.3 基于复杂系统熵聚类[9]的处方组方规律分析

2.3.1 基于改进的互信息法的药物间关联度分析依据方剂数量，结合经验判断和不同参数提取数据的预读，把相关度设置为8，惩罚度设置为4，进行聚类分析，得到方剂中两两药物间的关联度，将关联系数0.04以上的药对列表，见表4。

2.3.2 基于复杂系统熵聚类的药物核心组合分析按照相关度与惩罚度约束，得到核心药物组合44条，前2位组合依次是“川芎、牛膝”“当归、牛膝”;得到4味药组合1条，3味药组合13条，2味药组合30条。见表5。

2.3.3 基于无监督熵层次聚类[10]的新处方分析在以上核心组合提取的基础上，运用无监督熵层次聚类法，得到10个新处方，见表6;新处方网络展示，见图7。

3 讨论

KOA是以关节软骨损伤及进行性消失、骨质增生为特点的退行性疾病，易反复发作，缠绵难愈，好发于中老年人。中医学将本病归属于“痹证”范畴[11]，并认为其为本虚标实证，以肾虚为本，血瘀为标，病位在关节。马浩哲等[12]提出KOA的病理基础是肝肾亏虚、气血不足，加之外伤致瘀血内阻，气血运行失调所致。陶阳等[13]认为，KOA发病与肾气亏虚密切相关，长期的肾气亏虚致使其他脏腑受其累及，从而导致气血的生成与运行受阻，最终形成肾虚血瘀证。宋敏等[14]研究发现，通过补益肝肾、强筋壮骨、活血化瘀等方法，可明显减轻肾虚血瘀型骨痹患者的症状。郭雪霞等[15]认为，其病机当属肾虚血瘀，治疗上应突出补肾活血化瘀。

本研究通过搜集中国知网、万方、维普等中文数据库中近6年中医药治疗KOA肾虚血瘀型的相关文献85篇，运用平台数据挖掘、统计功能，分析治疗KOA肾虚血瘀型的组方规律，挖掘出新处方。通过药物用药频次分析，使用药物出现频次由高到低排列居于前8位的是牛膝、当归、川芎、杜仲、甘草、独活、熟地黄、白芍、鸡血藤，相较于其他药物，其中又以牛膝、当归、川芎出现频次最高，其用量也偏大，由此可知，治疗KOA的药物主要以补益肝肾、活血通络为主，这在很大程度上与KOA肾虚血瘀的病因病机相切合。应用关联规则数据挖掘方法，按照药物组合出现频次前10位的分别是“川芎，牛膝”“当归，牛膝”“杜仲，牛膝”“川芎，当归”“独活，牛膝”“甘草，牛膝”“杜仲，当归”“熟地黄，牛膝”“川芎，当归，牛膝”“杜仲，当归，牛膝”。以上药物组合大多以补益肝肾、强筋健骨、活血化瘀、通络止痛为主。药物组合置信度 > 0.9的分别是“川芎，杜仲→牛膝”“桑寄生→牛膝”“川芎，杜仲，当归→牛膝”“杜仲，桑寄生→牛膝”“威灵仙→牛膝”“当归，独活→川芎”，其置信度越高，表明临床疗效和可靠性越好，通过置信度可以得出，活血通络药与补肝益肾药配伍使用，对于治疗肾虚血瘀型KOA具有很好的临床疗效。利用无监督熵层次聚类数据挖掘方法得到新处方10个，新处方主要由辛温活血、甘平补益药组成，以活血通络、舒筋止痛、补肝肾、强筋健骨为主。对于KOA肾虚血瘀型，其组方运用大多可根据个体差异辨证论治。

综上所述，本研究运用数据挖掘方法，探讨及揭示治疗KOA肾虚血瘀型的方剂配伍规律及用药特点，并得到其药物使用频次、核心组合以及新处方。对于KOA肾虚血瘀型多以补益肝肾、强筋健骨、活血通络止痛为主，这为临床诊治提供数据支撑，同时潜在新处方的发掘为临床实践提供了新的线索，但其有效性及安全性仍需更进一步临床验证。

参考文献

[1] LI Y，WU F，WEI J，et al.The effects of laser moxibustion on knee osteoarthritis pain in rats[J].Photobiomodul Photomed Laser Surg，2019（24）：4716.

[2] LI T，MA J，ZHAO T，et al.Application and Efficacy of Extracorporeal Shockwave Treatment for Knee Osteoarthritis：A Systematic Review and Meta-analysis[J].Exp Ther Med，2019，18（4）：2843-2850.

[3] 田惠萍，刘莹，王海洋，等.膝骨关节炎的中医药治疗临床研究进展[J].风湿病与关节炎，2018，7（1）：67-71.

[4] 王晓雨，韩文朝.补肾活血法在膝骨关节炎治疗中的应用[J].风湿病与关节炎，2017，6（9）：60-61，75.

[5] 唐仕欢，申丹，杨洪军.中医传承辅助平台应用研究进展[C]//第一届中国中医药信息大会论文集，2014：83-86.

[6] 国家药典委员会.中华人民共和国药典[M].北京：中国中医药科技出版社，2015：201-202.

[7] 钟赣生.中药学[M].北京：中国中医药科技出版社，2012：202-203.

[8] 赖乾，李娟，李金田，等.基于中医传承辅助平台的中医药治疗慢性阻塞性肺疾病的用药规律分析[J].中国老年学杂志，2017，37（16）：4019-4021.

[9] 曾远兵，郭哲璇，蓝江滔，等.基于数据挖掘技术的中医药治疗骨质疏松性骨折组方规律分析[J].江苏中医药，2019，51（3）：75-77.

[10] 黄楚栓，冯丽，周锐，等.基于中医传承辅助平台探讨治疗老年社区获得性肺炎方剂的组方规律[J].广州中医药大学学报，2018，35（6）：1134-1138.

[11] 李满意，娄玉钤.膝痹的源流及相关历史文献复习[J].风湿病与关节炎，2016，5（11）：49-55.

[12] 马浩哲，黄奎.补肾活血方对肾虚血瘀证膝关节骨性关节炎患者的疗效及其对血清细胞因子的影响[J].世界中医药，2019，14（3）：696-699，704.

[13] 陶阳，胡思彦，于男.补肾活血汤治疗膝关节骨性关节炎（肾虚血瘀型）的疗效及其膝关节液中NO和IL-1β水平的影响[J].当代医学，2018，24（33）：76-78.

[14] 宋敏，刘涛，巩彦龙，等.基于中医传承辅助平台系统的骨质疏松症组方用药规律分析[J].中国骨质疏松雜志，2017，23（4）：519-523.