无症状甲状腺激素抵抗综合征1例并文献复习

杨 静

(陆军军医大学第二附属医院 内分泌科，重庆 430037)

甲状腺激素抵抗综合征(syndrome of thyroid hormone resistance, RTH)又名甲状腺激素不敏感综合征(syndrome of impaired sensitivity to thyroid hormone, ISTH)，是由于编码甲状腺激素受体的基因突变导致靶组织对甲状腺激素敏感性下降的常染色体显性遗传病，具有家族发病倾向，少数系散发病例(约占15%)。该病发病率为活产婴儿的1/40000～1/50000，属于内分泌罕见疾病[1-2]，典型甲状腺功能表现为游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、游离甲状腺素(FT4)升高、促甲状腺素(TSH)不被抑制(可正常可升高)[3]，部分患者仅仅是由于意外发现甲状腺功能异常就诊，这就需要与甲状腺功能异常的其他疾病，如弥漫性毒性甲状腺肿、中枢性甲状腺功能亢进及异嗜性抗体干扰等情况鉴别。并且患者的临床表现存在显著的异质性，可表现为甲状腺功能亢进、甲状腺功能减低、或者两者兼而有之的症状，部分患者也可以没有明显症状，因此，临床上十分容易误诊或漏诊，甚至可能会采取不适当的治疗措施[4-5]。为进一步提高临床医生对该病的认识，现报道1例在我院确诊的RTH并进行相关文献复习。

1 临床资料

患者，女性，50岁，发育正常，无颜面及颅骨畸形、嗅觉、视力、视野均正常。平素无心悸、怕热多汗、手抖、易饥、怕冷乏力、腹胀便秘、记忆力减退等不适，精神、食欲可，意识清晰、听力正常、对答切题、智力良好、生活自理。患者在本次入院6个月前，因“子宫肌瘤”于外院住院期间查甲状腺功能：FT3 6.94 pmol/L(参考范围2.63～5.71 pmol/L)、FT4 22.65 pmol/L(参考范围9.1～19.24 pmol/L)、TSH 1.12 mIU/L(参考范围0.35～4.94 mIU/L)，遂因甲状腺功能异常取消手术，后患者就诊于某中医院，复查甲状腺功能：FT3 9.06 pmol/L(参考范围3.5～6.5 pmol/L)、FT4 35.01 pmol/L(参考范围11.5～22.7 pmol/L)、TSH 2.98 mIU/L(参考范围0.51～4.94 mIU/L)，该院诊断为甲状腺机能亢进症，予以口服甲巯咪唑片10 mg/d，服药1月后复查甲状腺功能：FT3 8.52 pmol/L(参考范围3.5～6.5 pmol/L)、FT4 33.42 pmol/L(参考范围11.5～22.7 pmol/L)、TSH 1.44 mIU/L(0.51～4.94 mIU/L)，遂调整甲巯咪唑片剂量为10 mg/d、15 mg/次日，交替口服，如此服药6周后于妇幼保健院复查甲状腺功能：FT3 5.18 pmol/L(参考范围2.63～5.71 pmol/L)、FT4 18.79 pmol/L(参考范围9.1～19.24 pmol/L)、TSH 6.25 mIU/L(0.35～4.94 mIU/L)，继续该方案服药6周，于成都某医院复查甲状腺功能：FT3 6.08 pmol/L(参考范围3.54～6.47 pmol/L)、FT4 25.2 pmol/L(参考范围11.48～23.22 pmol/L)、TSH 6.32 mIU/L(参考范围0.55～4.78 mIU/L)，遵医嘱服药方案调整为甲巯咪唑片5 mg/d，甲状腺超声：甲状腺稍增大，腺体回声欠均质，左侧叶探及2枚弱回声结节，较大者大小约1.5 cm×0.9 cm×1.3 cm，形态规则，边界清晰，较大者其内可见点状强回声，右侧甲状腺未见占位，颈部未及肿大淋巴结。患者为治疗甲状腺结节2019年5月14日就诊于我院普外科，查甲状腺功能：FT3 8.78 pmol/L(参考范围3.10～6.89 pmol/L)、FT4 30.79 pmol/L(参考范围11～22 pmol/L)、TSH 3.98 mIU/L(参考范围0.27～4.20 mIU/L)、TGAb 12.92 IU/ml(参考范围0～115 IU/ml)、TPOAb 16.21 IU/ml(参考范围0～34 IU/ml)、TG 95.68 μg/L(参考范围3.5～77 μg/L)、T3 2.82 nmol/L(参考范围1.3～3.1 nmol/L)、T4 186.7 nmol/L(参考范围66～181 nmol/L)、TRAb 0.85 IU/L(参考范围0～1.75 IU/L)，会诊后为进一步明确甲状腺功能异常原因及甲状腺结节性质转入内分泌科(历次甲状腺功能及用药情况见表1)。该患者于半年前诊断“糖尿病”，口服二甲双胍0.5 g，2次/日，血糖控制良好，入院后查空腹血糖6～7 mmol/L、餐后2小时血糖5～10 mmol/L、糖化血红蛋白6.5%。既往无高血压、心脏病病史。查体双侧甲状腺Ⅰ度肿大，左侧甲状腺可扪及一枚结节，大小约1.5 cm×1.5 cm，光滑、质中、可随吞咽移动、无触痛，颈部淋巴结未扪及肿大。超声引导下甲状腺结节细针穿刺细胞学结果：良性病变，查见滤泡细胞、胶质及淋巴细胞，建议观察随访。血常规、肝肾功、性激素8项、促肾上腺皮质激素、皮质醇节律、生长激素均未见明显异常，甘油三酯2.33 mmol/L(参考范围0～1.7 mmol/L)，胆固醇6.05 mmol/L(参考范围0～5.2 mmol/L)，低密度脂蛋白胆固醇3.53 mmol/L(参考范围2.07～3.1 mmol/L)。为进一步查找甲状腺功能异常原因完善了以下检查：鞍区MRI提示垂体未见确切占位及明显异常信号影，生长抑素抑制试验基础TSH为3.6 mIU/L，24小时TSH为1.95 IU/L，抑制率为45.8%，不足50%，中枢性甲状腺功能亢进证据不足。嘱其停服赛治1个月后复查甲状腺功能：FT3 8.77 pmol/L(参考范围3.1～6.89 pmol/L)、FT4 22.07 pmol/L(参考范围11～22 pmol/L)、TSH 2.69 mIU/L(参考范围0.27～4.20 mIU/L)。同一份血液标本行聚乙二醇沉淀后检测甲状腺功能FT3 6.37 pmol/L(参考范围3.1～6.89 pmol/L)、FT4 24.17 pmol/L(参考范围11～22 pmol/L)、TSH 1.04 mIU/L(参考范围0.27～4.20 IU/L)，排除嗜异性抗体导致的结果干扰。吸碘率检查：3小时摄碘率6.1%，24小时摄碘率24.1%，均在正常范围。华大基因全外显子测序显示位于第3号染色体的甲状腺激素受体β(thyroid hormone receptor beta，THRβ)基因杂合突变NM_000461.4:c.962A>C(p.Tyr321Ser)，该突变导致甲状腺激素抵抗综合征(syndrome of thyroid hormone Resistance, RTH)[4]。综合患者上述检查及基因测序结果，诊断为RTH。

表1 患者甲状腺功能及服药情况

2 讨 论

RTH患者临床表现多样，异质性显著，可能表现为：甲状腺肿、甲状腺结节、心动过速、智力落后、多动症、色盲、矮身材、骨量减少、反复耳及咽喉感染、听力受损、颜面以及身体其他部位的畸形、中枢神经系统损害[6]，部分患者亦可没有上述症状，并且RTH发病率极低，临床罕见，绝大部分临床医生对该病缺少认识导致误诊、漏诊。

目前，该病的发病机制尚不完全清楚。既往研究表明，人类存在两种甲状腺激素受体(thyroid hormone receptor, THR)基因，分别是位于第3号染色体的甲状腺激素受体β(thyroid hormone receptor beta, THRβ)基因和第17号染色体上的甲状腺激素受体α(thyroid hormone receptor alpha, THRα)基因，通过选择性剪接这两个基因可以表达为4种功能亚型：THRα1、 THRβ1、 THRβ2、THRβ3，不同组织分布的亚型不同，THRα1主要分部在胃肠、心脏、骨骼、骨骼肌、中枢神经系统，在脑部高表达，在肾脏、骨骼肌、肺、心脏、肝脏低表达，THRβ1主要分布在脑、肝脏、肾脏、心脏、甲状腺，THRβ2分布在下丘脑、垂体、耳蜗、视网膜，THRβ3主要在肾脏、肝脏、肺[7]，任何一种甲状腺激素受体的基因突变，都会导致受体功能缺陷，从而与配体亲和力减低、与活化因子的相互作用减弱，最终影响转录[8]，相较于野生型THRβ、THRα，突变型的生物活性均显著下降[9]。并且，一项动物研究发现，TRHβ基因缺陷鼠的QRS延长、左心室射血分数减低，心脏情况更接近于甲状腺功能减低鼠，可见在心脏TRHβ突变造成的负效应足以抵抗心脏正常THRα的正效应[10]。Kahaly等[11]研究了41名RTH患者的心脏超声，发现这些患者心动过速、心室舒张功能减退，很多参数都介于甲状腺功能亢进和甲状腺功能正常者之间，从而推断由于心脏上同时存在TRHβ、THRα导致RTH患者的心脏对于甲状腺素仍然存在一定反应，只是不完全，并不表现为单纯的正性或负性效应。因此，研究者推测RTH患者临床症状差异显著或许正是与不同组织上分布的占优势的亚型不同有关，突变基因表达的部位、程度、激素代偿的有效性共同决定了患者的临床表现。本例患者心脏超声和心电图结果未见明显异常在一定程度上也印证了这一观点。

事实上，在已报道的RTH病例中如本例患者一样仅仅是甲状腺功能异常而无明显临床表现的并不少见，对于这部分患者诊断还是具有一定难度的，确诊主要依靠基因测序。研究发现，该病85%～90%的患者都是由于THRβ基因突变致病，多数为杂合突变，突变位点目前达到了170多个[7]。值得注意的是，在15%的患者并没有看到明确的基因突变，考虑可能是由于突变位点不在THRβ、THRα的突变热点区，抑或是配体、甲状腺激素转运体、受体后缺陷所致，也就是说不能以是否存在THRβ基因突变作为诊断该病的唯一依据，必须结合临床表现来综合考虑[6]。总之，该病临床表现纷繁芜杂并且具有显著异质性，升高的甲状腺素水平在一定程度上代偿了抵抗，很少能看到严重的甲状腺功能减低，甚至同一个家系中同一个位点突变的不同患者临床表现亦不相同[12]，突变位点与临床表现之间似乎并没有明确的联系，但是有报道显示在突变的纯合子患者临床表现会更重，推测可能与纯合子患者受体缺陷程度更重有关[13-14]。本例患者通过测序最终确诊是THRβ基因突变导致的RTH，临床表现不典型，仅仅表现为超声下甲状腺体积轻度增大，除了可能与THRβ在靶组织上的低水平表达相关，可能与患者年龄偏大有关，有研究显示随着年龄增大RTH患者原有症状会趋于减轻，甚至最终可转为甲状腺功能正常[1]。虽然文献中记载甲状腺肿大也是患者就诊的常见原因之一，但该患者在检查甲状腺超声前已连续使用甲巯咪唑3个多月，不排除药物导致的甲状腺肿大，Glymph等[15]曾报道了1例成人RTH服用甲巯咪唑后TSH水平上升，甲状腺肿大并出现压迫症状，停药后症状改善明显，所以该患者停药后仍然需要随访其甲状腺超声。总之，由于甲巯咪唑或丙硫氧嘧啶对于RTH患者的临床获益并不明确，甚至还存在潜在危害，因此在该病并不推荐使用。

本例患者除了诊断RTH还同时合并有糖尿病、高血脂，那么，究竟是甲状腺毒症促进了糖尿病的发生还是THR基因突变参与了糖尿病发病也是值得探讨的问题，回顾文献可以发现既往甲状腺激素与糖脂代谢的关系已经阐释的比较清楚了，甲状腺激素在肝脏主要是拮抗胰岛素的作用，在肌肉和脂肪则起到协同胰岛素的作用、促进组织对葡萄糖的摄取，在甲状腺功能亢进患者这种平衡被打破导致糖耐量减低，而在甲状腺功能减低患者由于肌肉和脂肪处于相对缺血、甲状腺激素不足的状态，因此这些组织也表现出了一定程度的胰岛素抵抗。临床上也观察到甲状腺毒症患者常常出现糖耐量减低，这主要是由于患者胃肠道糖吸收增加、肝糖输出增加、游离脂肪酸增加所致。基础研究还发现在鼠的胰岛β细胞甲状腺激素可以通过THRβ1快速诱导Akt活化促进胰岛素的分泌，可见甲状腺激素本身对于糖代谢的确具有十分重要的作用。然而，针对RTH的糖代谢研究鲜有报道，Santiago等[16]观察到THR突变的的纯合子小鼠更瘦、肝脏葡萄糖生成障碍、糖异生减少、肝糖储备减少，而杂合子突变小鼠与野生型小鼠在糖代谢方面较为接近。当然，转基因动物的研究不能照搬于人类，毕竟物种、突变位点、THR亚型组织分布均存在差异。Mitchell等[17]发现RTH患者与正常人相比胰岛素敏感指数降低、胰岛素抵抗指数显著升高，其他文献中也见到了关于RTH合并糖尿病的报道，以上均提示甲状腺激素抵抗与胰岛素抵抗存在一定联系，但是目前缺少甲状腺激素抵抗与胰岛素抵抗相关机制研究。同时，甲状腺激素、胰岛素抵抗与血脂紊乱也存在千丝万缕的联系。因此，特别强调在RTH患者要重视筛查可能出现的伴随疾病如糖尿病、高血脂，并进行综合管理。

虽然，随着全球范围内报道的RTH例数越来越多，对该病的认识也日渐深入，但是必须承认，迄今仍然缺少非常有效的治疗措施。据文献报道，三碘甲状腺乙酸是最有效的药物，它可以有效抑制TSH和甲状腺激素的水平、减轻甲状腺肿大[18]，对于出现甲状腺功能亢进症状的患者如果该药使用无效也可以考虑使用右旋甲状腺素T4治疗，对于出现甲状腺功能减低症状的患者可以采用左甲状腺素T3治疗[19]。实际上，对于已经确诊的患者采取何种治疗主要取决于患者的临床表现，而不是将甲状腺功能调整至正常。对于大部分患者而言，升高的甲状腺激素水平足以克服抵抗效应，因此并不需要特殊治疗。对于表现为甲状腺功能亢进的患者可以使用β受体阻滞剂或者抗焦虑药物，要避免应用抗甲状腺功能亢进药物，否则除了引起甲状腺肿大，长期使用还存在导致垂体瘤的风险。

最后，还要强调该病的鉴别诊断，无论是临床表现还是甲状腺功能结果带来的困惑都需要进一步通过完善的病史采集和辅助检查来明确诊断。TSH瘤导致的中枢性甲状腺功能亢进通常会表现出不同程度的高代谢症状、肿瘤压迫症状，鞍区MRI检查、联合评估垂体分泌的其他激素、生长抑素抑制试验可以协助鉴别。当然，垂体TSH瘤与RTH同时存在的病例之前亦有报道，因此基因测序在诊断中具有重要意义。但要特别注意的是：对于甲状腺功能或临床表现可疑RTH的患者，建议尽量采用全外显子测序以避免遗漏THRβ、THRα突变热点区以外的突变。另外，还要认识到目前甲状腺功能通常采用免疫法测定，一些与被检物质化学结构不同但活性相似的物质会影响检测结果，如异嗜性抗体(heterophile antibody, HA)、人抗动物抗体(human antianimal antibody, HAAA)、自身抗体、类风湿因子(RF)等。其中，HA是相对较常见的因素，它通过非特异性结合，桥联捕获抗体、标记抗体或标记抗原从而干扰检验结果。因此，当检验结果与临床表现不符时需警惕异嗜性抗体的干扰。此外，该病极易被误诊为毒性弥漫性甲状腺肿，然而毒性弥漫性甲状腺肿在甲状腺超声、吸碘率、TRAb等方面与RTH存在显著差异，仔细分析不难辨别。

综上，对于甲状腺功能异常或者临床症状可疑为RTH的患者，推荐与引起甲状腺毒症的一系列疾病鉴别诊断的同时联合全外显子基因测序以提高该病的诊断率，并且不要忽视患者可能出现的糖脂代谢异常，如合并糖尿病则需长期干预。RTH是否需要药物治疗主要取决于对于患者的临床症状的评估，特别强调要避免在RTH患者应用抗甲状腺药物治疗。