探索利巴韦林治疗新型冠状病毒肺炎的有效性和安全性：基于既往冠状病毒治疗的总结*

2020-04-29熊堉蒋敏边原陈岷童荣生龙恩武吴行伟

医药导报 2020年4期

熊堉，蒋敏，边原，2，陈岷，2，童荣生，2，龙恩武，2，吴行伟，2

(1.电子科技大学医学院，成都 610054；2.四川省医学科学院·四川省人民医院，电子科技大学附属医院药学部，个体化药物治疗四川省重点实验室，成都 610072)

自新型冠状病毒肺炎发生以来，我国国家卫生健康委先后多次出版《新型冠状病毒感染肺炎诊疗方案》，在第5版诊治方案中[1]，首次提到将利巴韦林用于抗病毒治疗。但是，利巴韦林用于新型冠状病毒肺炎(novel coronavirus pneumonia，NCP，世界卫生组织命名为COVID-19)治疗的有效性和安全性，尚未明确。因此，笔者基于既往利巴韦林用于治疗冠状病毒，即严重急性呼吸综合征(sever acute respiratory syndrome，SARS)和中东呼吸综合征(Middle East respiratory syndrome，MERS)，进行总结，预测利巴韦林用于新型冠状病毒肺炎治疗的有效性和安全性，以期为一线抗击疫情的临床医生提供一定的证据支持。

1 利巴韦林概述

利巴韦林是嘌呤核苷类似物，具有广泛的抗病毒活性，1970年由ICN制药公司发现。利巴韦林主要用于治疗呼吸道合胞病毒(RSV)感染以及与干扰素α-2b联合使用治疗丙型肝炎。它能抑制肌苷酸-5-磷酸脱氢酶的合成，阻断肌苷酸转化为鸟苷酸，从而阻止大量RNA和DNA病毒的复制，对DNA病毒和RNA病毒均有抑制复制作用。这条反应链的最后一步是RNA基因突变最致命最关键的一步[2]。因此利巴韦林在临床上具有良好的抗病毒作用。

利巴韦林在血浆中的消除分为两个阶段，第一个阶段的半衰期相对较短，为2 h，第二个阶段的终末半衰期较长，但个体差异较大，为16～164 h。该药的活性代谢物三磷酸利巴韦林(ribavirin triphosphate)集中在红细胞中，再缓慢清除，半衰期为40 d。利巴韦林有两条代谢途径：一条是可逆的磷酸化途径，另一条是涉及去甲酰化和酰胺水解的降解途径[3]。利巴韦林主要通过肾脏排泄，在肾功能不全的患者中需要减少剂量。利巴韦林可口服(生物利用度为40%～60%)，可静脉给药，也可雾化吸入。成人口服600 mg可使血浆中药物浓度达到1.3 μg·mL-1，静脉注射1000 mg，平均血药浓度为24 μg·mL-1，雾化吸入在血液中浓度可达0.2～1 μg·mL-1(这种情况下，药物在呼吸道分泌物中的含量可高达1000倍)。利巴韦林气雾剂首次用于呼吸道合胞病毒(RSV)所致细支气管炎和肺炎的住院儿童。目前，主要用于有潜在危险因素的幼儿，如慢性肺部疾病、免疫缺陷或需要通气支持的严重肺部疾病(如呼吸困难或低氧血症)。

2 利巴韦林的安全性研究

在利巴韦林注射液的说明书中记录的常见的不良反应有贫血、乏力等，停药后即消失[4]。较少见的不良反应有疲倦、头痛、失眠、食欲减退、恶心、呕吐等，并可致红细胞、白细胞及血红蛋白下降。为了更好地辅助利巴韦林用于COVID-19治疗，本研究总结利巴韦林用于SARS及MERS治疗过程中所出现的不良反应[5-6]，具体见表1所示。除表1中队列研究和病例报告外，也有研究报告低钙血症和低镁血症的出现与高剂量利巴韦林有关[6]，同时，利巴韦林气雾剂会引起恶心、头痛，较少患者会加重或恶化为支气管痉挛，还可引起皮疹、结膜炎或隐形眼镜混浊[4]。

除了利巴韦林用于SARS和MERS治疗时的不良反应报道外，利巴韦林用于其他疾病治疗也有相关报道。CHANG等[16]报道，全身使用利巴韦林(静脉或口服)治疗可引起剂量依赖性贫血，这主要是由溶血和骨髓抑制引起的，但这两者都是可逆的。同时，研究表示溶血性贫血通常发生在治疗10 d后，但也可能出现在药物开始使用的3～5 d后，通常能观察到不良反应所使用的药物剂量为1～2 g或更高。如果之前有心脏基础疾病的贫血患者，其心功能恶化的风险将会增加[17]。POCKROS等[18]报告，即使患者使用小剂量利巴韦林作为病毒性肝炎的联合治疗药物，也会出现低钙血症。除了电解质紊乱(如低钙血症)，也有高氨血症和胰腺炎[19-20]。同时，也有研究显示其会对中枢神经系统(CNS)产生影响，包括中枢神经系统受到抑制和情绪变化，但这通常只在同时接受干扰素治疗丙型肝炎患者中出现[21]。

3 利巴韦林的有效性研究

检索中国知网(CNKI)，重庆维普数据库(VIP)，万方数据库，PubMed，Web of science，EMBASE，EBSCO，检索英文主题词为“Ribavivin”“Virazole”“SARS”“MERS”，中文主题词为“利巴韦林”“三氮唑核苷”“病毒唑”“非典型肺炎”“中东呼吸综合征”“冠状病毒”“急性重症呼吸综合征”等，经过系统的检索发现，利巴韦林用于治疗SARS和MERS较多，尤其是广泛使用在SARS治疗期间，具体特征情况见表2。

由以上研究可知，利巴韦林用于SARS能明确降低死亡率和插管率，但是用于MERS的有效性还具有争议，从ALMEKHLAFI等[27]的队列研究和MOHAMMED等[29]病例报告研究可以看出，利巴韦林用于MERS治疗有一定的效果，但SUK等[28]队列研究显示使用洛匹那韦/利托那韦的对照组相较于利巴韦林的干预组死亡率更低。因此，利巴韦林用于抗病毒治疗的个体差异较为明显，没有很强的循证证据支持，临床应用需要酌情考虑，必要时采取利巴韦林治疗也未尝不可。

4 利巴韦林使用建议和注意事项

4.1利巴韦林使用剂量建议根据以往治疗SARS的经验，成人SARS患者的推荐剂量方案：患者肌酐清除率(CCr)>60 mL·min-1，给予利巴韦林400 mg，静脉注射，q8h，连续3 d，然后口服1200 mg(与食物同服)，每天2次，连续7 d；患者CCr为30～60 mL·min-1，利巴韦林给药剂量比CCr>60 mL·min-1患者减少50%。给予利巴韦林300 mg，静脉注射，q12 h，连续3 d，然后口服600 mg (与食物同服)，每天2次，连续7 d；患者CCr<30 mL·min-1，给药剂量比CCr>60 mL·min-1患者减少75%。给予利巴韦林300 mg，静脉注射，q24h，连续3 d，然后口服600 mg(与食物同服)，每天1次。儿童SARS患者推荐剂量方案：①负荷剂量，33 mg·kg-1，静脉注射，只给药一次，最大剂量2 g；②上一轮负荷剂量后6 h，16 mg·kg-1，静脉注射，最大剂量1 g，连续给药4 d；③上一轮最后一次给药8 h后，8 mg·kg-1，静脉注射，最大剂量500 mg，连续给药3～6 d；④雾化吸入20 mg·mL-1气雾剂，每天18 h，或60 mg·mL-1，每8 h用2 h，即每天用6 h[4]。

表1 利巴韦林用于SARS治疗期间报道的不良反应

4.2利巴韦林使用时需监测指标 ①基线血糖和电解质水平(特别是血清钙、镁和磷)，然后随着指标稳定到正常水平，再根据需要逐渐减少监测。②基线血红蛋白或红细胞压积(或两者同时监测)、白细胞计数和血小板计数，在接受利巴韦林治疗时每日监测，然后随着指标稳定到正常水平，再根据需要进行监测。③基线肝功能和肝酶水平，包括总胆红素、碱性磷酸酶和乳酸脱氢酶，如果基线值出现异常，则每日监测。④基线肌酸激酶水平，如果基线值异常，则每日监测并同时进行尿液检查。⑤利巴韦林治疗开始，即监测基线血清淀粉酶和血清脂肪酶，每日2次。⑥利巴韦林治疗开始，即监测基线尿酸水平，然后每周2次。⑦利巴韦林治疗开始或血常规监测中有机酸的阴离子间隙(AG)异常，则监测基线乳酸水平，每周2次。⑧病例报告显示，华法林与利巴韦林可能存在相互作用，前者可能在利巴韦林治疗期间被抑制，这种抑制作用可能在利巴韦林治疗停止后持续1个月，应注意。⑨与齐多夫定同用时有拮抗作用，因利巴韦林可抑制齐多夫定转变成活性型的磷酸齐多夫定[4-5，34]。

4.3利巴韦林使用禁忌证 ①孕妇或有备孕意向的妇女禁用，使用本药的男性患者和女性患者用药前、用药期间和用药结束后至少6个月内至少采取两种以上有效的避孕措施。②有过利巴韦林过敏史的患者。③合并血红蛋白病(如地中海贫血或镰状细胞贫血)、不稳定心脏病或痛风(需特别注意)、肝功能异常的患者。④肾功能不全患者。⑤活动性结核患者：此类患者不宜使用利巴韦林[4-5]。

表2 利巴韦林治疗SARS和MERS情况

续表2 利巴韦林治疗SARS和MERS情况

4.4思维导图利巴韦林使用时可参考以下思维导图，见图1。

5 讨论

综上所述，利巴韦林作为抗病毒药物，与其他药物(如α-干扰素、糖皮质激素等)一起较为广泛的应用于SARS和MERS治疗，有效性研究结果显示有些患者使用利巴韦林后，病情得到控制和改善，治愈率和临床治疗结局也较未使用利巴韦林患者好。另一方面，利巴韦林的不良反应发生率也较高，主要为贫血和心律失常，同时也有其他不良反应的报告。虽然不良反应引起的贫血是可逆的，停药后缓慢上升，50 d后恢复[13]，但是对于冠状病毒感染的危重患者来说，出现不良反应很可能会加快疾病进展，导致致命的风险。当然，也有研究报告显示，利巴韦林效果显著且未出现任何不良反应[22]。最近，WANG等[35]在体外的研究表明，利巴韦林能减少病毒感染，但是利巴韦林用于COVID-19的有效性和安全性还需要进一步的临床实验来证实。