康艾注射液联合PP方案治疗脾肺气虚型晚期肺腺癌患者的临床研究

2020-04-29朱诗聪王鹤玲徐娅陈建华章必成

医药导报 2020年4期

朱诗聪，王鹤玲，徐娅，陈建华，章必成

(1.湖北中医药大学第一临床学院，武汉 430065；2.武汉科技大学医学院，武汉 430081)

在全球范围内，肺癌是最常见的癌症，也是癌症死亡的主要原因，日益威胁着人类健康[1]。其中，非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)约占全部肺癌的85%，而在NSCLC中，肺腺癌已经超过鳞癌成为最常见的病理类型。早期患者症状隐匿，许多患者就诊后已失去手术时机，而靶向治疗仅适合部分敏感基因突变患者，免疫治疗目前仅适用于少数PD-L1高表达的患者，化疗仍是晚期患者的首选治疗手段。对于晚期无驱动基因患者目前主张根据病理学选择一线化疗方案，腺癌首选顺铂/卡铂+培美曲塞(即PP方案)[2]。虽然化疗给患者一线生机，但在杀灭癌细胞的同时也带来诸多的不良反应，造成严重后果。伴随着化疗而来的骨髓抑制、消化道反应、免疫功能下降等进一步摧残着患者的健康[3]。目前，随着中药抗肿瘤研究的深入，越来越多的中药得到认可，被应用到肿瘤治疗临床中。本研究旨在探讨康艾注射液联合化疗治疗晚期脾肺气虚型肺腺癌患者的临床疗效、不良反应及对癌胚抗原(CEA)和中医证候的影响。

1 资料与方法

1.1资料选取湖北中医药大学第一临床学院2017年9月—2018年12月收治的脾肺气虚型IV期肺腺癌患者91例作为研究对象。脾肺气虚证型以《国家中医药管理局“十一五”重点专科协作组肺癌诊疗方案》为标准[4]，由至少两位医师进行辩证。按照随机数字表法将91例肺癌患者随机分为治疗组与对照组，治疗组46例，对照组45例，完成4周期治疗的患者纳入统计。纳入标准：经胸部CT、细胞及病理学检查确诊为肺腺癌；驱动基因野生型；根据AJCC肺癌分期第8版标准定为Ⅳ期；通过中医辨证为脾肺气虚证为主证的患者；年龄在18～75岁；预计>3个月的存活期；签署知情同意书。排除标准：伴有严重心、肝、肾功能障碍；伴有免疫系统疾病；伴有心脑血管疾病；伴有造血系统疾病；合并严重感染；精神类疾病及智力障碍患者。

1.2方法两组患者均给予标准PP方案化疗，即给予培美曲塞(南京制药厂有限公司，批准文号：国药准字H20080177，规格：0.5 g)，500 mg·(m2)-1，第1天；顺铂(海南齐鲁制药有限公司，批准文号：国药准字H20073653，规格：20 mg)，25 mg·(m2)-1，第1～3天。共接受2～6个周期的治疗。治疗组在此基础上联合使用康艾注射液(长白山制药股份有限公司，批准文号：国药准字Z20026868，规格：10 mL)40 mL，加入0.9%氯化钠注射液250 mL稀释后使用，静脉滴注，qd，每21天为1周期。

1.3观察指标

1.3.1近期疗效根据实体瘤疗效评价标准RECIST1.0版，将近期疗效分为完全缓解(complete response，CR)、部分缓解(partial response，PR)、疾病稳定(stable disease，SD)、疾病进展(progressive disease，PD)。主要疗效指标为客观缓解率(objective response rate，ORR)和疾病控制率(disease control rate，DCR)。ORR=(CR+PR)/总例数×100%；DCR=(CR+PR+SD)/总例数×100%。

1.3.2不良反应观察两组不良反应发生情况，评价记录依据抗癌药物常见毒副反应WHO分级标准。

1.3.3CEA水平变化采集两组患者治疗前、治疗后的清晨空腹静脉血，离心后分离血清，化学发光法检测血清癌胚抗原(carcine-embryonic antigen,CEA)水平。

1.3.4中医证候评分参照《中药新药临床研究指导原则》(2012版)及中药疗效症状体征积分评价的方法制定中医证候评分标准[5]。相关中医证候包括咳嗽、咯痰、痰血、胸闷、气短、乏力、纳差，依据症状和体征的严重程度划分为无(0分)、轻(1分)、中(2分)、重(3分)。分级量化指标治疗前后的变化情况采用尼莫地平法分析。疗效指数=[(治疗前总积分-治疗后总积分)/治疗前总积分]×100(尼莫地平法)。总有效率(%)=(临床控制+显效+有效)/总例数×100%。评价标准：①临床控制：中医临床症状、体征消失或基本消失，证候积分减少>95%。②显效：中医临床症状、体征明显改善，证候积分疗效指数>70%。③有效：中医临床症状、体征均好转，证候积分疗效指数>30%。④无效：中医临床症状、体征无明显改善，甚或加重，证候积分疗效指数<30%。

2 结果

2.1一般情况本次研究共纳入受试者91例。用药2周期后，病例脱失7例。脱落原因：失访2例；受试者要求更换治疗方案4例；合并严重肺部感染1例。共计84例患者(治疗组42例，对照组42例)纳入统计。治疗组中男31例，女11例；吸烟者19例，不吸烟者23例；年龄39～72岁，平均年龄(59.67±9.75)岁；平均体质量(63.39±10.05)kg。对照组中男29例，女13例；吸烟者12例，不吸烟者30例；年龄为40～75岁；平均年龄(57.40±7.96)岁；平均体质量(61.19±8.26)kg。比较两组患者的性别、吸烟史、年龄、体质量等基础资料，差异均无统计学意义 (P>0.05)，见表1。

表1 两组患者基线资料比较

Tab.1Comparisonofbaselinedatabetweentwogroupsofpatients

组别例数性别男女吸烟史有无平均年龄/岁平均体质量/kg对照组422913123057.40±7.9661.19±8.26治疗组423111192357.76±8.8963.39±10.05χ2/t0.2332.5050.1941.097P0.6290.1130.8470.276

2.2近期疗效治疗结束后对两组患者进行疗效评价，治疗组和DCR分别为42.86%和85.71%，对照组分别为30.95%和83.33%，治疗组两指标均略高于对照组，但差异没有统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 近期疗效评价

2.3化疗不良反应治疗组和对照组患者骨髓抑制发生率分别为33.3%和59.5%，恶心、呕吐发生率分别为28.6%和47.6%，差异均具有统计学意义(P<0.05)。ALT和(或)AST升高发生率分别为4.8%和2.4%，肌酐值升高发生率分别为0%和2.4%，差异无统计学意义(P>0.05)。过敏、神经、心脏等相关其他不良反应均未见。具体详见表3。

2.4CEA变化两组治疗前血清CEA差异无统计学意义(P>0.05)，两组治疗后CEA较治疗前差异有统计学意义(P<0.05)，两组治疗前后CEA差值比较无统计学意义(P>0.05)。见表4。

2.5中医证候评价治疗前两组脾肺气证肺癌患者常见中医证候包括咳嗽、咳痰、痰血、胸闷、气短、乏力、纳差均差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后两组证候均得到改善，但咳嗽、咳痰、痰血、胸闷改善情况差异无统计学意义(P>0.05)，而气短、乏力、纳差证候治疗组改善情况优于对照组，且差异有统计学意义(P<0.05)，见表5。治疗组和对照组总有效率分别为97.62%和73.80%，治疗组疗效显著优于对照组(P=0.000)，见表6。

单项有序等级资料，采用Mann-Whitney U秩和检验，P值见表5。

3 讨论

康艾注射液主要成分为黄芪、人参、苦参素。人参性味甘平，入脾肺两经，可补脾益肺，大补元气；黄芪性味甘微温，入脾肺两经，可补气升阳；苦参可清热散结[6]。肺癌在中医可归属“肺积”、“息积”等范畴，病因常有气虚、毒瘀、血瘀、痰瘀等，总属本虚标实。气虚在肺癌病因中具有重要地位，康艾注射液针对脾肺气虚的肺癌患者，扶正补气同时兼顾散结之功。现代药学研究证明康艾注射液中有效成分黄芪甲苷、黄芪多糖、人参皂苷Rg3、苦参碱等均能发挥对肺癌细胞的抑制作用[7-9]。

在临床中，已有大量研究显示，中晚期肺癌患者化疗联合使用康艾注射液能提高患者生活质量，增强免疫功能，减少毒副作用，大部分研究还表明联合康艾注射液后可改善患者临床疗效[10-12]。本研究中康艾注射液减少化疗毒副作用与以往研究结果一致，联合使用康艾注射液的患者骨髓抑制、恶心呕吐的不良反应发生率明显下降。这可能与康艾注射液的部分有效成分有促进骨髓生成，重建抑制的骨髓及保护胃黏膜作用相关[13-14]，但对于其减少化疗副作用机制的研究尚较少。与以往研究结果不同的是，虽然本研究中康艾联合化疗组的ORR和DCR均略高于单用化疗组，但差异无统计学意义。CEA检测常用于肺腺癌的早期诊断和疗效评价[15-16]，本研究中康艾联合化疗组CEA较对照组稍有下降，但差异无统计学意义，与临床疗效结果相吻合。

表3 不良反应发生情况

Tab.3Occurrenceofadverseevents

例

P骨髓=0.006，P胃肠功能=0.046，P肝功能=0.559，P肾功能=0.317。

Pmarrow=0.006，Pgastrointestinal function=0.046，Pliver function=0.559，Prenal function=0.317.

表4 两组治疗前后血清CEA

Tab.4SerumCEAlevelsintwogroupsbeforeandaftertreatment

组别CEA治疗前治疗后差值对照组18.66(6.97,57.16)3.71(2.45,10.85)b6.98(0.10,36.81)治疗组23.20(17.24,63.98)3.61(1.95,8.54)a19.83(10.46,46.95)P0.0900.2010.053

中医的诊断及治疗应注重辨证论治，中医相关的临床研究应采用具有中医特色的疗效指标[5]。本研究相较康艾注射液联合化疗以往研究，更加注重从中医的角度来进行分析，根据康艾注射液的中药组成成分，选取与之中医证型相对应的脾肺气虚型患者进行治疗，做到病证结合。除采用西医的实体瘤公认RECIST标准外，本研究还采用了中医证候分级量化指标，根据肺癌中医常见证候结合脾肺气虚证的特点观察相应疗效指标。研究发现治疗组患者仅脾肺气虚证相关中医证候得到显著改善。考虑到康艾注射液的中药配伍主要功效为补益脾肺之气，故患者肺气虚所致气短、乏力，脾气虚所致纳差的证候明显减轻，但肺癌的其他中医证候未见明显缓解。以往研究报道了康艾注射液联合化疗可改善患者临床症状，但未从中医角度对各个症状进行分析。本研究结果提示康艾注射液仅可显著改善脾肺气虚相关的证候群，而对于咳嗽、咯痰、胸闷等症状仍需采取其他相应对症治疗。这也提示我们在临床中选用康艾注射液联合化疗时，同时选取脾肺气虚型的患者可能会获得更好的效果。另外本研究相较以往研究规范了联合化疗的方案，根据病理类型选择相应的标准化疗方案，对肺腺癌患者采用PP方案，更贴近临床治疗的现状。

综上所述，康艾注射液联合化疗治疗脾肺气虚型肺腺癌患者可减轻化疗所致的骨髓抑制及恶心呕吐症状，改善中医气虚相关证候，在临床上值得应用。但康艾注射液仅显著改善脾肺气虚相关症状，仍需注意患者其他症状的发生。