Suvorexant治疗失眠应用进展

李墨花，陈方侠，刘立法，闫俊

1临沂市精神卫生中心，山东临沂276005；2山东医学高等专科学校附属医院；3北京大学第六医院 北京大学精神卫生研究所

1 Suvorexant的药理作用及不良反应

1.1 药理作用机制 Suvorexant可高度选择性地阻断作为神经递质肽激动剂的食欲素A、食欲素B与食欲素1受体(OX1R)、食欲素2受体(OX2R)结合，抑制清醒[11]。OX1R和OX2R都位于大脑中负责促进唤醒和警觉的区域，并遵循一种昼夜节律模式，即在清醒期间食欲素信号增加，在睡眠期间食欲素信号减少[11～13]。研究表明，阻断食欲素受体可增加睡眠各阶段的时间，而不会改变睡眠状况。因此，Suvorexant等双重食欲素受体拮抗剂可促进慢性失眠患者更好的睡眠[11，14]。此外，临床研究表明，为了促进睡眠，食欲素受体需要65%～80%的受体拮抗剂占有率;食欲素信号的昼夜节律模式与高受体占有率促进睡眠需求的假设认为，随着身体恢复清醒，大脑中的食欲素信号增加，Suvorexant更容易阻断食欲素介导的睡眠唤醒[15]。这种选择性的作用机制从理论上减少了不良反应和滥用的可能性[2，16]。

1.2 药代动力学和剂量 Suvorexant口服吸收良好，约2 h内产生峰值血浆浓度，血浆半衰期约为12 h，食物不会干扰药物的吸收。Suvorexant具有较高的血浆蛋白结合能力，主要由CYP3A4系统代谢，大多数代谢物通过粪便排出[17]。Suvorexant有5、10、15、20 mg的片剂。建议剂量为夜间10 mg/次，最多可增加到20 mg[18，19]。

1.3 药物不良反应及注意事项 Suvorexant在早期的临床试验中已被证实不良反应较少，有很好的安全性和耐受性。研究发现，该药最常见的不良反应是嗜睡，其他常见的不良反应包括腹泻、口干、上呼吸道感染、头痛、头晕、异常梦境和咳嗽[20，21]。女性患者更容易出现以上不良反应，而与年轻者相比，不同性别老年患者不良反应发生率无明显差异[14]。高剂量(≥20 mg)的Suvorexant可能增加运动协调障碍、睡眠麻痹、幻觉和白天嗜睡的风险[10，11]。患者每晚服用量不应超过20 mg，如在第二天驾驶或需要保持警觉的活动中应谨慎使用，高剂量可能导致复杂的行为(如睡眠驾驶)，特别是与其他中枢神经系统抑制剂和乙醇一起使用时。嗜睡症患者禁止使用Suvorexant，使用该药物时应定期评估患者的嗜睡情况和中枢神经系统抑制反应。另外，因为Suvorexant是由CYP3A4酶代谢的，所以服用时要注意药物的相互作用，不建议使用强CYP3A4酶抑制剂(如酮康唑、克拉霉素等)及CYP3A4诱导剂(如利福平、卡马西平、苯妥英钠等)[2，10]。

2 Suvorexant治疗单纯失眠

Suvorexant在随机双盲、安慰剂对照多导睡眠图研究中被证实治疗失眠安全、有效[17，22，23]。一项为期两个周期(每周期4周)的交叉研究纳入243例患者分别接受10、20、40、80 mg的Suvorexant，另一组249例患者服用安慰剂，分别于服药第一晚和周期结束时进行多导睡眠描记，结果显示，与安慰剂相比，Suvorexant组在服药第一晚和服药4周结束时睡眠效率显示出明显的剂量相关性[17，22]。在对健康成人进行的另一项随机双盲、安慰剂对照、交叉多导睡眠图研究中，与安慰剂相比，10、50、100 mg的Suvorexant都能产生显著的促进睡眠作用[17，23]。在一项长期治疗一年后停药的临床试验中，Suvorexant似乎没有产生身体依赖和戒断综合征[21]。这说明Suvorexant可能优于其他通过苯二氮卓受体起作用且长期使用具有躯体依赖风险的传统治疗失眠的药物。这一观点也被另一项研究支持。有学者[11，24]在系统回顾和荟萃分析中发现，在服药第1～3天，Suvorexant组和安慰剂组在戒断症状和反弹性失眠方面没有统计学差异。

因为Suvorexant具有较长的半衰期，所以既可用于治疗失眠发作，又可用于睡眠维持。Suvorexant具有全新的作用机制，因此它可能有益于对传统睡眠药物不能耐受或无反应的患者[10]。最新的荟萃分析显示，Suvorexant的疗效似乎与雷美替胺、苯二氮卓类和抗抑郁药相似[24～26]。此外，第二阶段的试验发现，与唑吡坦、加波沙朵(镇痛药)和曲唑酮相比，Suvorexant治疗失眠对脑电图功率谱密度的影响有限，食欲素可以在不改变患者神经生理学的情况下改善睡眠结果[27]。另一个与睡眠结构相关的重要发现是与使用GABA-A受体拮抗剂相比，使用DORAs的患者对显著刺激反应的保护[11，12]。关于Suvorexant的荟萃分析表明，与安慰剂相比，Suvorexant并未增加自杀意念和(或)行为、滥用事件或机动车事故(违规)行为[24]，提示使用Suvorexant的收益可能超过药物的潜在危害。

近期发表的一项研究对首次使用Suvorexant治疗的日本失眠患者展开了为期6个月的观察，收集药品安全性和有效性信息[19]，结果显示失眠症状改善率为73.2%，表明Suvorexant治疗失眠有效。

3 Suvorexant治疗精神障碍伴失眠

精神障碍者大多数伴有睡眠障碍。该类人群服用Suvorexant能够有效改善睡眠。一项研究纳入了患有轻度认知障碍、酒精性精神病、精神分裂症/分裂情感障碍、情感障碍、神经/压力性相关障碍的患者共40例，给予Suvorexant治疗失眠，结果发现该药总体上能有效改善睡眠质量，尤其是主观睡眠质量、睡眠持续时间、睡眠效率，也可改善焦虑和抑郁的严重程度[31]。另外一项关于Suvorexant安全性和有效性调查中，精神障碍患者和无精神障碍患者药物不良反应的发生率分别为14.3%和7.6%，未发现新增的药物不良反应；在有精神疾病并发生药物不良反应的患者中，大多数(86.1%)服用其他中枢神经系统活性药物；有精神障碍患者和无精神障碍患者的改善率分别为70.6%、75.9%[27]。除此之外，有学者认为，Suvorexant还可通过作用于与戒断反应有关的成分，有助于减少或防止酒精性精神病的复发[28]。以上对精神障碍伴失眠者应用Suvorexant治疗的初步探索说明，Suvorexant在治疗精神障碍伴失眠时并未增加患者的痛苦，相反，除能够改善睡眠外，可能对精神障碍的其他症状有一定的改善作用，这需要进一步的研究来证实。

4 Suvorexant治疗糖尿病伴失眠

研究发现，失眠与糖尿病相互加重，导致较高的共病率[29,30]。这可能与昼夜节律紊乱、睡眠障碍与血糖、胰岛素水平失调及2型糖尿病(T2DM)风险增加有关。下丘脑食欲素神经元可以通过控制自主平衡双向调节肝脏糖异生，从而产生每日血糖波动，并防止胰岛素抵抗[31，32]。一项为期7 d的开放标签、单臂干预试验中包括18例T2DM伴失眠的患者，在适应1 d后应用Suvorexant治疗失眠，通过连续血糖监测(CGM)、单通道脑电图和加速度测量法分别评估每日血糖水平、睡眠结构和自主神经功能，发现治疗3 d睡眠总时间和睡眠效率显著增加，部分抑制交感神经活动，24 h持续血糖水平显著降低，提示用Suvorexant治疗失眠可以改善睡眠质量和血糖控制[30]。另一项研究显示，食欲素受体拮抗剂可能是帮助治疗T2DM伴失眠的手段[31]。这提示Suvorexant不仅对T2DM伴失眠有一定的疗效，对血糖的控制也有一定的积极作用。

5 Suvorexant治疗其他疾病伴失眠

食欲素被认为有助于心血管功能的中枢调节，并已被证明可增加动物模型的血压和心率[33]。双重食欲素受体拮抗剂Suvorexant治疗高血压伴失眠时对夜间血压总体没有影响。一项回顾性队列研究对拉米替隆治疗脑卒中伴睡眠障碍者添加Suvorexant而非GABA受体激动剂，发现可以改善急性脑卒中患者的主观睡眠质量，而不会引起谵妄[34]。这进一步证明Suvorexant治疗失眠有较好的疗效和安全性，尚未发现对原发疾病有影响。

综上所述，Suvorexant是一种安全、有效的治疗失眠的药物，主要作用于睡眠的开始和维持；该药长期使用似乎不产生身体依赖和戒断综合征，在研究中显示出很好的耐受性；另外，在失眠的共病领域的应用已有初步探索，并证实该药能够改善睡眠质量。但以上研究有一定的局限性，比如有些研究有地域限制，有些入组的病例数较少，有的研究只是调查而没有对照组。而且，尚无研究观察Suvorexant与失眠认知行为疗法的疗效，也没有Suvorexant与唑吡坦和佐匹克隆等药物之间的比较研究。另外，在精神障碍合并失眠的治疗研究中，尚缺乏Suvorexant与抗抑郁药、情感稳定剂和抗精神病药物联合使用的探索。