超声造影检查对甲状腺恶性结节的诊断效能分析

卓娜，孙彤，李晨运，田晶

天津医科大学第二医院，天津300211

常规超声是评估甲状腺结节的首选影像学检查，但在鉴别甲状腺结节良恶性方面效能有限。细针抽吸活检(FNAB)是确定结节性质最有效且实用的方法[1]，尤其对高度怀疑恶性的风险结节价值最大，但鉴于大多数甲状腺结节为良性，且有些恶性结节常表现出惰性或非侵袭性(特别是直径<1 cm的结节)[2～4]，FNAB数量增加可能造成一定程度的过度诊断。现已提出了诸如超声造影(CEUS)和弹性成像之类的新技术，作为提高常规超声诊断准确性的有利补充[5,6]，如果同样考虑为恶性风险结节，再进行FNAB。2018年1月～2019年1月，本研究观察了甲状腺实性结节的整个CEUS灌注过程中不同增强模式，进行定性判断并评估相应的诊断效能，从而探索适当的诊断标准。

1 资料与方法

1.1 临床资料 将常规二维超声ACR TI-RADS分级为3～5级的结节(超声特征评分为3分、4～6分、7分及以上)纳入本研究，共收集39例患者、53个结节，其中恶性结节34个、良性结节19个。排除结节周围紧邻其他组织或结节者、结节内部因钙化遮挡无法显示者、结节周围正常甲状腺组织过少无法进行图像后处理比对者。患者均签署知情同意书。

1.2 超声造影方法 应用飞利浦IU Elite诊断仪。采用L9-3探头，频率3～9 MHz，机械指数MI 0.08～0.12，总增益65%～75%。患者采取仰卧位，头部尽量后仰，充分暴露目标结节检查区域，叮嘱患者不做吞咽动作。根据目标结节所在观察区域适当调节图像大小，将聚焦置于甲状腺底部，增益调节至刚显示气管或组织间筋膜。确定最佳造影切面后尽量保持不变，转换至超声造影模式。超声造影剂为声诺维(SonoVue，意大利Bracco公司)。造影开始同时经肘静脉团注造影剂混悬液约1.5 mL，随后快速灌注5 mL生理盐水冲管。注入完毕开始计时，完成整个造影过程后将图像储存以备后期分析。

1.3 影像学分析方法

1.3.1 造影征象记录 由2名高年资的超声医师共同观察动态图像，记录结节的超声造影征象。①造影剂的灌注形式：结节开始增强至达峰过程中造影剂的流向，分为向心性、弥漫性；②结节增强形式：造影过程中造影剂的分布状态，分为均匀增强、不均匀增强、环状增强、无增强；③结节增强后边缘：达峰后结节与周围正常甲状腺组织的分界线，分为规则、不规则；④结节廓清范围：造影剂消退过程中结节的大小，分为缩小、变大、无改变(与二维超声下结节大小相比)。利用软件进行后处理，分别勾画出病灶内的感兴趣区(ROI)及参照区(正常甲状腺组织)。软件自动生成造影TIC及各参数值，包括始增时间(自静脉注入造影剂到灌注起始时间)、达峰时间(从静脉注入造影剂到病灶达峰值的时间)、峰值强度(曲线顶端处的强度)。记录上述参数，进一步判断结节，并与正常甲状腺组织对比观察如下指标：①增强水平(达峰时结节与周围甲状腺组织的增强程度相比，分为低增强、等增强、高增强)；②灌注时间(造影剂开始进入结节的时间，分为早、晚、等)；③达峰/消退时间(造影剂到达峰值的时间/达峰后造影剂开始廓清的时间，分为早、晚、等)。

1.3.2 CEUS征象赋分标准 综合造影征象及TIC总结结节的超声造影特征，分析良恶性结节各项CEUS征象的差异，对差异有统计学意义的CEUS征象进行赋分，出现即为阳性，赋1分；不出现或不确定即为阴性，赋0分。每个结节CEUS征象评分为几类征象评分的总和。

1.4 统计学方法 采用SPSS19.0统计软件。计数资料采用χ2检验。以病理结果作为金标准，绘制有意义造影征象的受试者工作特征(ROC)曲线，比较CEUS征象评分与ACR TI-RADS分级评分对恶性甲状腺结节的诊断价值；用多元线性回归法进一步分析有意义造影征象诊断恶性甲状腺结节的价值；比较CEUS征象评分对不同大小结节的诊断效果。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 良恶性结节CEUS征象比较及CEUS征象评分规则 良恶性结节之间向心性增强、不均匀增强、增强后边缘不规则、廓清范围改变、始增时间晚、低增强6个造影征象差异有统计学意义，认为这6个征象对诊断恶性甲状腺结节有意义。见图1、表1。出现以下造影征象定义为阳性、计1分：向心性增强、不均匀增强、结节内部廓清范围改变、结节增强后边缘不规则、结节始增时间晚于甲状腺实质始增时间、结节峰值强度低于甲状腺实质。出现以下造影征象定义为阴性、计0分：弥漫性增强、环状或均匀增强、增强后结节边缘较规则或不确定、结节内部廓清范围不变、结节始增时间早于或等于甲状腺实质始增时间、结节峰值强度高于或等于甲状腺实质。

注：该例二维超声提示TR5级结节，造影后呈向心性不均匀低增强，廓清范围缩小。

图1 甲状腺乳头状癌CEUS影像

表1 良恶性甲状腺结节各项CEUS征象比较

2.2 CEUS征象评分、ACR TI-RADS分级评分诊断恶性甲状腺结节的效能 CEUS征象评分的ROC曲线下面积(AUC)为0.998、95%CI0.993～1.000，大于ACR TI-RADS分级评分(AUC 0.855，95%CI0.721～0.990)，P<0.05。CEUS征象评分诊断恶性甲状腺结节的最佳截断值是3.5，ACR TI-RADS分级评分诊断恶性甲状腺结节的最佳截断值是6.5，见表2。

2.3 CEUS征象对恶性甲状腺结节诊断的影响 将6项CEUS征象纳入多元线性回归分析，结果显示，恶性甲状腺结节诊断的影响因素包括向心性增强、不均匀增强、低增强、廓清范围改变(P均<0.05)，其中不均匀增强的β绝对值最大，故认为在判断良恶性时不均匀增强这一特征的意义最大，其次是向心性增强、低增强，影响最小的是廓清范围改变。见表3。

表2 CEUS征象评分、ACR TI-RADS分级评分诊断恶性甲状腺结节的效能

表3 不同CEUS征象对恶性甲状腺结节诊断的影响

3 讨论

CEUS在腹部脏器占位性病变性质判断及消融治疗后评估中的应用价值已得到公认。多项研究表明，CEUS通过使用微泡造影剂评估肿瘤的新生血管，在诊断肝实质良恶性病变中具有重要价值[7,8]。CEUS还可以更好地提供甲状腺结节微血管灌注表现和动态增强模式，相关研究表明，CEUS在诊断甲状腺结节方面具有很高的敏感度和特异度[9～14]。但是最近发布的关于CEUS非肝脏应用指南[15]中并未包括甲状腺，这表明甲状腺CEUS有待进一步研究[16]。由于没有统一的定量或定性标准，仍需要进一步的研究来探索CEUS鉴别甲状腺结节的标准[16]。此外，近些年对甲状腺结节超声造影增强模式及数据的分析发现，与定量评估相比，定性评估对鉴别良性和恶性结节具有更好的敏感度和特异度[17]。

本研究观察了整个CEUS灌注过程中甲状腺实性结节的不同增强模式，进行定性并评估相应的诊断效能，结果显示，良恶性结节向心性增强、不均匀增强、增强后边缘不规则、廓清范围改变、始增时间晚、低增强情况差异有统计学意义，认为这6个征象对诊断恶性甲状腺结节有意义。CEUS征象评分诊断恶性甲状腺结节的AUC大于ACR TI-RADS分级评分，表明CEUS征象评分更有助于恶性甲状腺结节的诊断。

本研究发现甲状腺恶性结节的超声造影灌注模式一般是以外周向中心填充为主，即向心性增强，这一造影征象符合甲状腺癌新生血管的病理特点。良性结节一般表现为不具有方向性的弥漫性增强。甲状腺恶性结节造影增强模式一般以不均匀增强为主，诊断敏感度较高，不均匀强化诊断恶性的灵敏度为88.2%、特异度92.5%[18]。甲状腺良性结节主要表现为均匀环状增强，环状强化诊断良性结节的灵敏度为83.0%、特异度为94.1%，其病理学基础为良性结节周围环状血管包绕和周围甲状腺实质受压、富血供等表现。本研究中少数甲状腺恶性结节表现为侵袭性生长压迫周围组织血管，再加上结节内部液化坏死也可出现环状增强，但多呈薄厚不均的不完整环状增强，与Ma等[13]研究相一致。在甲状腺恶性结节增强后边缘和结节廓清范围方面，大多数恶性结节造影后边缘表现为不规则、模糊、廓清范围较二维超声下缩小或者扩大。Yuan等[19]研究显示，结节增强后边界模糊、形态不规则提示恶性结节，是较好的诊断敏感指标，与本研究相一致。

本研究发现，当甲状腺结节直径>0.5 cm时，造影过程可以被完整显示，TIC也可完整勾画，对诊断甲状腺恶性结节是有价值的。而对于<0.5 cm的甲状腺结节，就现有造影技术而言，造影过程中结节内部血流灌注情况显示不够清晰，准确分辨很困难，但会随着设备、技术的进步和造影剂的改良而得以改善。曾敏霞等[20]研究显示，当直径≤1 cm时良恶性结节均呈弥漫性低或等增强，增强均匀，造影特征差异无统计学意义，这一结论有待进一步验证。

对所有结节进行CEUS后，本研究绘制了TIC，获得始增时间、达峰时间、峰值强度、AUC等定量参数。与病灶周围正常甲状腺组织相比，甲状腺恶性结节多表现为始增时间较晚、达峰时间可快可慢、峰值强度较低、AUC较小，呈上升段迟缓、下降段出现再灌注小波峰的曲线特点。甲状腺恶性结节的始增时间晚于正常甲状腺组织和良性结节，峰值强度也低于正常甲状腺组织和良性结节，AUC小于正常甲状腺组织和良性结节。

本研究虽然显示出结节的达峰/消退时间对于诊断良恶性结节无统计学意义，但消退速度与消退曲线尚有一定的诊断意义。我们认为TIC消退曲线形态对甲状腺病灶的良恶性判断具有更高的价值。观察中发现，甲状腺恶性结节在TIC中多表现为造影剂的快退，而良性结节常表现为慢退的特点，因此消退曲线对甲状腺结节定性诊断的意义有待进一步深入研究。

在多元线性回归分析中，我们发现，向心性增强、不均匀增强、低增强及廓清范围改变是判断恶性甲状腺结节的四个重要征象，其中向心性增强、不均匀增强、低增强可作为主要征象，廓清范围改变可作为次要征象。

总之，本研究认为，CEUS征象评分对恶性甲状腺结节的诊断效能优于常规二维超声ACR TI-RADS分级评分；当CEUS显示向心性增强、不均匀增强、增强后边缘不规则、廓清范围改变、始增时间晚、低增强提示恶性甲状腺结节可能，其中向心性增强、不均匀增强、低增强可作为主要诊断征象。对于TR3、TR4结节和直径≤1 cm的TR5结节可进行CEUS，造影评分在3.5分以上者高度提示恶性结节。CEUS可作为常规超声在微血流灌注方面的重要补充，在诊断恶性甲状腺结节方面有着重要意义，确切的诊断价值仍有待于更多的病例分析与多中心研究加以验证。