苯丙酮尿症青少年患者糖代谢状态及其与饮食的相关性

左雪梅 金玉奇 邱海南

[摘要] 目的 探讨苯丙酮尿症（PKU）青少年糖代谢状态与饮食控制的相关性。 方法 选取2016年9月～2019年3月在河北省承德市妇幼保健院（以下简称“我院”）定期复查的PKU患者96例，设为PKU组（苯丙氨酸浓度在240～600 μmol/L为控制良好组，苯丙氨酸浓度>600 μmol/L为控制不良组），选取同期来我院行健康体检的同年龄健康青少年100名为对照组。分析饮食状况、苯丙氨酸（Phe）控制水平与胰岛素抵抗的相关性及影响PKU组糖尿病的危险因素。 结果 控制良好组（64例）每日碳水化合物摄入量、糖耐量异常发生率、空腹血糖、餐后2 h血糖水平、稳态模型胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）高于控制不良组（32例），差异均有统计学意义（均P < 0.05）;每日碳水化合物摄入量与HOMA-IR呈正相关，Phe控制水平與HOMA-IR呈负相关（均P < 0.05）;每日碳水化合物摄入量高是导致青少年糖耐量异常及糖尿病的独立危险因素（OR = 1.048，P < 0.05），Phe控制水平是保护因素（OR = 0.992，P < 0.05）。 结论 PKU青少年发生糖耐量异常和胰岛素抵抗的风险可能与摄入了更高的碳水化合物有关。

[关键词] 苯丙酮尿症;糖代谢;苯丙氨酸;饮食控制

[中图分类号] R69          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2020）03（b）-0156-04

[Abstract] Objective To investigate the relationship between glucose metabolism and diet control in adolescents with phenylketonuria （PKU）. Methods A total of 96 PKU patients for regular reexamination in Chengde Maternal and Child health Care Hospital （“our hospital” for short） were selected from September 2016 to March 2019， and they were divided into PKU group （phenylalanine concentration in 240-600 μmol/L was good control group， and phenylalanine concentration >600 μmol/L was poorly control group）， 100 healthy adolescents of the same age who came to our hospital for physical examination in the same period were selected as the control group. The relationship between dietary status， Phe control level and insulin resistance and the risk factors of diabetes mellitus in PKU group were analyzed. Results The daily carbohydrate intake， incidence of abnormal glucose tolerance， fasting glucose， blood glucose level at 2 h after meal and homeostasis insulin resistance index （HOMA-IR） in the well-controll group （64 cases） were higher than those in the poorly controll group （32 cases）， with statistically significant differences （all P < 0.05）. Daily carbohydrate intake was positively correlated with HOMA-IR， while Phe control level was negatively correlated with HOMA-IR （all P < 0.05）. High daily carbohydrate intake was an independent risk factor for abnormal glucose tolerance and diabetes in adolescents （OR = 1.048， P < 0.05）， and Phe control level was a protective factor （OR = 0.992， P < 0.05）. Conclusion The risk of abnormal glucose tolerance and insulin resistance in adolescents with PKU may be associated with higher carbohydrate intake.

[Key words] Phenylketonuria; Glucose metabolism; Phenylalanine; Diet control

苯丙酮尿症（PKU）是一种常染色体遗传性疾病，流行病学调查显示[1-2]，我国PKU发病率为1/11188，每年约有2900名新患儿出生，给社会及家庭带来了沉重的经济和精神负担。标准的PKU饮食控制是低苯丙氨酸（Phe）饮食，包括限制天然蛋白质的摄入，仅能够摄入低蛋白食物和无Phe的混合物（AA混合物）[3-4]。目前该饮食控制方案已经使用了50多年，但是其对代谢的影响仍有待于进一步研究。有研究显示[5]，相比于健康人群，PKU青少年发生不良心血管事件的风险更高，主要体现在主动脉僵硬度增加、血压升高、肥胖患病率增加、总胆固醇升高等方面。最新一项研究指出[6]，相对于健康青少年，PKU青少年血糖指数和血糖负荷更高，意味着其发生糖耐量异常乃至糖尿病的风险会增加。为进一步研究PKU青少年饮食控制情况与糖代谢状态的相关性，河北省承德市妇幼保健院（以下简称“我院”）进行了一项对照研究，报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2016年9月～2019年3月在我院定期复查的PKU患者96例（设为PKU组），根据患者Phe控制情况，分为控制良好组（64例）和控制不良组（32例）。纳入标准：①新生儿筛查诊断为PKU，诊断均符合《儿科学（第8版）》[7]中的诊断标准;②年龄13～18岁;③持续用限制Phe饮食治疗，补充无Phe替代品和特制的低蛋白食物;④定期到门诊进行复查和随访;⑤临床资料完整。排除标准：①患有任何已知影响神经、身体发育的先天性疾病;②1型糖尿病者;③无法完成问卷调查者。另选取同时期、同年龄段健康青少年100例设为对照组。

1.2 观察指标

①一般资料收集：采用问卷调查方式收集所有青少年的性别、年龄，根据其饮食状况估算出每日碳水化合物、脂肪、蛋白质摄入量;②PKU组于门诊复查时使用全自动生化分析仪检测Phe、血清总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平及空腹血糖（FBG）、餐后2 h血糖（2hPG）及空腹胰岛素（FINS）水平，根据FBG和FINS计算稳态模型胰岛素抵抗指数（HOMA-IR），计算方式为FBG×FINS/22.5。健康青少年于体检时检测上述指标水平;③根据国内通用的Phe控制标准[8]，将Phe浓度在240～600 μmol/L定义为控制良好组，将Phe浓度>600 μmol/L定义为控制不良组。

1.3 相关定义标准

按照《中国2型糖尿病防治指南（2013）》[9]中相关标准确定糖耐量异常和糖尿病，糖耐量异常标准：根据口服葡萄糖耐量试验，6.1 mmol/L

1.4 统计学方法

采用SPSS 19.0软件进行数据处理，计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用t检验;计数资料采用例数或百分比表示，组间比较采用χ2检验;相关性分析采用Pearson回归分析;多因素分析采用logistic回归方程。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 PKU组和对照组相关资料比较

PKU组每日碳水化合物摄入量高于对照组，每日蛋白质、脂肪摄入量低于对照组，Phe、FBG、2hPG及HOMA-IR水平高于对照组，差异均有统计学意义（均P < 0.05）。见表1。

2.2 控制良好组和控制不良组相关资料比较

控制良好组每日碳水化合物摄入量、糖耐量异常发生率、FBG、2hPG、HOMA-IR高于控制不良组，差异均有统计学意义（均P < 0.05）。见表2。

2.3 每日碳水化合物摄入量、Phe水平与HOMA-IR的相关性分析

Pearson相关分析显示，每日碳水化合物摄入量与HOMA-IR呈正相关（r = 0.712，P = 0.000），Phe控制水平与HOMA-IR呈负相关（r = -0.566，P = 0.000）。

2.4 影响PKU组发生糖耐量异常或糖尿病的危险因素分析

多因素logistic回归分析显示，每日碳水化合物摄入量高是导致青少年糖耐量异常及糖尿病的独立危险因素（OR = 1.048，P < 0.05），Phe控制水平是保护因素（OR = 0.992，P < 0.05）。见表3。

3 讨论

PKU的饮食控制作为一项长期性的管理方案，长期低Phe和低蛋白饮食控制情况下，为了保证青少年正常的能量供应，势必需要增加其他能量替代物。碳水化合物、蛋白质、脂肪是机体的主要能量来源，蛋白质供应减少后，相应碳水化合物脂肪供应量就增加[10]。国外一项最新研究指出[11]，92%的低蛋白产品中发现了比传统食品更高的碳水化合物组成。还有研究显示[12]，PKU青少年整体碳水化合物摄入量可>每日所需能量供应的75%，高于正常人群60%～65%的水平。长期的高碳水化合物、低蛋白饮食难免会造成机体代谢失衡，出现不同程度的代谢障碍[13];例如低Phe饮食的PKU患者发生不良心血管事件的风险增加，可能与体内脂质代谢存在障碍导致粥样斑块形成有关。糖代谢是机体能量转化的一条主要途径，研究PKU青少年的糖代谢状态与饮食的相关性对于指导青少年进行饮食控制具有积极意义[14]。

本研究通过比较PKU组与对照组的饮食和代谢指标，结果显示，PKU组与对照组比较，在每日碳水化合物摄入量、FBG水平、2hPG水平及HOMA-IR方面均有升高，进一步提示了PKU组的饮食对糖代谢会产生一定影响。一项巴西的研究[15]评估了正常体重的PKU组胰岛素水平和HOMA，结果显示，高碳水化合物饮食与胰岛素抵抗存在一定关联。另外本研究还分析了Phe控制水平良好组和控制不良组之间的糖代谢差异，可见控制良好的PKU组糖代谢状态相对较差，提示PKU组出现糖代谢障碍与饮食中摄入了更高的碳水化合物有关。分析这一现象的原因，當伴随着过多的碳水化合物摄入时，高自由度游离糖摄入的有害作用就凸显出来[16]。关于PKU午餐后糖代谢状态的研究中指出[17-18]，PKU患者午餐后血浆葡萄糖水平和胰岛素抵抗反应明显高于对照组，分析这可能与摄入浓度较高的游离糖和游离氨基酸有关。

本研究还分析了碳水化合物摄入量及Phe水平与胰岛素抵抗的相关性。结果显示，每日碳水化合物摄入量与HOMA-IR呈正相关，Phe控制水平与HOMA-IR呈负相关。为进一步研究饮食控制情况与是否发生糖耐量异常或糖尿病的发生有关，通过对临床资料进行多因素分析。结果显示，每日碳水化合物摄入量高、Phe控制水平低是导致青少年糖耐量异常及糖尿病的独立危险因素。分析上述结果，可能的机制有：①为了保证PKU组正常的能力供应，其每日所需的碳水化合物量会相应增加，且青少年的饮食控制多为低蛋白食物，里面不可避免的添加了许多游离氨基酸和游离糖，这些游离的糖和氨基酸会刺激胰岛素样生长因子和胰岛素的分泌，长期以往机体就会产生胰岛素抵抗，FBG升高，进而出现糖耐量异常，甚至糖尿病。胰岛素抵抗作为代谢综合征的标志，尽管按照美国糖尿病协会的标准，其尚未与病理性葡萄糖水平相关联[19]，但是在没有饮食干预的情况下，出现胰岛素抵抗的人群糖耐量受损会提早出现[20]。②关于低Phe水平对糖代谢异常的影响，可能是由于PKU组甲状腺功能受损，一项关于PKU组中TSH和Phe水平的相关性研究指出[21]，PKU组的TSH水平和Phe水平呈负相关，而甲状腺功能减退则是会影响机体糖代谢的。

综上所述，PKU组有发生糖耐量异常和胰岛素抵抗的风险，原因可能与青少年摄入了更高的碳水化合物有关;适当放松对Phe的控制水平也有利于减少糖耐量异常发生风险。另外，考虑到本研究为回顾性研究，且样本量限制，该结论后期需增大样本量进行多中心长期随访研究来进一步论证。

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（收稿日期：2019-10-14  本文编辑：刘永巧）