基于3D 打印技术的个性化主动脉覆膜支架的动物实验研究

黄树杰，龙安妮，王迁，胡畅，徐广阳，刘思博，刘晶哲，李雷，唐锋

目前主动脉腔内修复术已获得广泛推广并成为治疗降主动脉扩张性疾病的有效手段[1-2]。然而，目前临床上使用的支架普遍对血管的几何顺应性较差，导致部分治疗病例存在内漏[3-4]或者支架源性新发破口等并发症[5-6]。为此，本研究拟应用3D 打印技术成型个性化主动脉覆膜支架并利用改良的支架输送系统完成胸降主动脉腔内血管重建，以此验证3D 打印技术制造个性化主动脉覆膜支架结合改良的输送系统治疗主动脉扩张性疾病的可行性。

1 材料与方法

实验对象和分组：我们于2018年1月至2019年3月选择6只50kg左右实验用猪（北京科兴实验动物养殖中心提供）,随机分为两组：个性化支架组（n=3）和标准化支架组（n=3）。个性化支架组置入个性化主动脉覆膜支架（个性化支架）3 枚，标准化支架组置入标准化直筒型主动脉覆膜支架（标准化支架）3 枚，两组支架均通过3D 打印技术制作。

覆膜支架的制作：利用实验猪的降主动脉CT 血管造影图像设计个性化支架的形状及直径（平均直径的120%作为支架外径），完成参数调整，并以此参数控制打印喷头的方向及打印厚度，然后利用3D 打印技术中的熔融沉积技术成型主动脉水溶性牺牲内芯（以上称为3D 打印可控沉积技术）。内芯表面再逐层涂覆聚醚型聚氨酯，外层编制镍钛合金骨架后再次逐层涂覆聚醚型聚氨酯，溶解水溶性内芯获得个性化支架（图1A）。标准化支架以平均直径的120%为支架外径采取相同方式制作成型（图1B）。

改良的支架输送系统：将如上覆膜支架套入输送器，使用包裹膜将覆膜支架包裹并捆绑，将释放控制线引出输送器尾端。在覆膜支架头端缝合一枚可显影限位环并穿限位导丝固定于覆膜支架大弯侧（图1C、1D）。将组装好的覆膜支架进行消毒包装备用。

图1 主动脉覆膜支架、改良输送系统、术后复查造影及病理结果

支架置入及术后评估方法：经左侧锁骨下动脉穿刺置入5F 微穿刺鞘；正中开腹游离腹主动脉置入8F 动脉鞘，造影确认主动脉及其分支位置。腹主动脉交换为22F 导鞘，自左侧锁骨下动脉鞘内置入网篮导丝捕获覆膜支架输送系统限位释放导丝并引出。Lunderquist 导丝导引覆膜支架输送系统至降主动脉，同时提拉限位导丝至覆膜支架限位环位于降主动脉大弯侧（图1D），释放覆膜支架。再次造影确认覆膜支架贴壁情况，若发现内漏则应用Coda 球囊进行支架内扩张成形。置入前后采集主动脉各位置动态血压。术后1 个月经股动脉穿刺行数字化减影血管造影术了解覆膜支架在位情况及贴壁情况，解剖猪主动脉观察支架与主动脉内膜关系并留取主动脉管壁做病理分析。

统计学方法：应用SPSS 25.0 统计软件分析。计量数据以均数±标准差（±s）的方式表示，采用独立样本t检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

支架置入结果：所有覆膜支架均成功置入，术后造影显示定位良好。个性化支架组无内漏发生；标准化支架组发生1 只实验猪大弯侧I 型内漏，术中应用Coda 球囊成形后仍有少量内漏。

术前、术后主动脉动态血压的测量结果：主动脉内由近心端至远心端五个位置（主动脉弓左锁骨下动脉开口近端、覆膜支架起始部、覆膜支架中部、覆膜支架下部及覆膜支架下方降主动脉）测量血压。个性化支架组术前及术后收缩压与标准化支架组比较，差异均无统计学意义（P均＞0.05，表1）。两组实验猪术前、术后收缩压测量散点图见图2、图3。

表1 两组实验猪术前、术后主动脉各位置收缩压测量结果（±s）

注：1 mmHg=0.133 kPa

图2 两组实验猪术前收缩压测量散点图

图3 两组实验猪术后收缩压测量散点图

术后1 个月经股动脉穿刺造影结果（图1E、1F）。解剖猪主动脉取出支架时未见管腔血栓形成，标准化支架组存在I 型内漏的1 只实验猪见支架与大弯侧主动脉壁未完全贴合。

病理分析结果：留取主动脉管壁做病理分析，病理结果显示个性化支架组置入术后主动脉未见明显血栓及内膜损伤；标准化支架组中2 只实验猪标准化支架置入术后主动脉未见明显血栓及内膜损伤，存在I 型内漏的1 只实验猪主动脉内膜表面可见薄层血栓形成，未见明显内膜损伤（图1G、1H）。

3 讨论

主动脉扩张性疾病包括主动脉瘤和主动脉夹层，长期以来都被认为是严重的致死性疾病，已知的患者院内死亡高危因素包括性别、年龄、高血压等，另有研究表明血清高密度脂蛋白胆固醇水平与主动脉夹层患者院内死亡呈负相关[7]。开放手术仍是Stanford A 型主动脉夹层的重要治疗方式，其手术方式也在不断更新[8]。然而对于降主动脉瘤以及Stanford B 型主动脉夹层，主动脉腔内修复术已成为开放手术的有效替代治疗方式。

主动脉腔内修复术的成功实施主要取决于覆膜支架系统的安全性及有效性。现有覆膜支架系统集中的问题是对血管走行的几何顺应性较差，不能有效满足个体病变的特征，导致部分受治个体贴壁不良而出现内漏[3-4]以及支架源性新发破口[5-6]。其发生的主要原因为覆膜支架形状与直径对靶血管的形状与直径不契合而导致贴壁不良（内漏发生），并与支架位移的关系密切。非匹配支架的弹性回直力（支架被置于弯曲的主动脉时恢复本身直行状态的倾向）及径向支撑力（支架恢复本身最大直径的力）则在支架源性新发破口形成中起着决定性作用。因此，解决这两个问题的关键在于制造出符合血管走形并且直径合适的主动脉覆膜支架。

3D 打印技术针对主动脉疾病已经成功地进行模型打印，获得了更为全面和直观的解剖信息[9]。目前，3D 打印技术已经被广泛用于医学领域[10]。这项技术在个性化医学时代具有广阔的应用前景，但目前在血管领域更多仅限于制作解剖模型以供手术计划、教育、训练及组织工程学[11-12]。2014 年，Amerini 等[13]利用CT 资料获得了猪的右心腔三维重建模型，在此基础上利用3D 打印技术生产出压缩镍钛诺支架，并在动物实验中证实了个性化一体支架治疗三尖瓣反流的可行性。本研究通过3D 打印及可控沉积技术设计制作个性化支架，3D 打印的优势在于覆膜与支架的一体化塑形和融合，并获得了对弯曲血管几何的顺应特性；可控沉积技术可辅助控制3D 打印喷头的方向及打印厚度，以更高效和精确的制作个性化支架模型。

本研究有限的动物试验结果显示，个性化支架有效贴覆于主动脉内壁，未见明显内漏及内膜损害，而标准化覆膜支架组1 只实验猪发生了不可纠正的I型内漏，且内漏位于大弯侧，考虑因标准化支架与弯曲的降主动脉大弯侧贴覆不良导致，提示了个性化支架对弯曲血管的贴覆性能可能优于标准化支架。

另外，为明确个性化支架对靶血管的血流动力学是否产生影响，我们对置入术后降主动脉以及覆膜支架内各部位进行了动态血压测量，与标准化支架对比，各部位血压无明显差异，表明个性化支架能较好贴覆主动脉管壁，而未造成主动脉缩窄或扭折。

为保证个性化支架能顺应主动脉的几何特征，需要相应的精准释放系统从而将覆膜支架释放在主动脉的确切部位，以保证其释放时支架弯曲方向与主动脉相同。因此，我们在现有捆绑式支架释放系统上进行改良，于支架顶端固定可显影限位环，结合大弯侧限位释放导丝，确保覆膜支架于冠状面、矢状面均契合降主动脉几何结构，实验结果显示该定位技术可行并且安全，实现了个性化支架的弯曲方向与降主动脉方向一致。

猪的主动脉与人体正常主动脉解剖相似，因此是理想的覆膜支架置入实验模型[14]。由于目前并没有成熟的主动脉瘤或夹层动物模型的制作方法可以借鉴，并且验证覆膜支架及相匹配的输送系统的可行性只需模拟临床支架释放过程，真实在实验动物体内置入支架足以达到目的，因此我们并没有对实验猪主动脉进行疾病模型处理。

本研究旨在验证3D 打印技术制作个性化主动脉覆膜支架结合改良的输送系统的可行性，因此入组动物数量较少，结果证明该设计支架及输送系统系统治疗降主动脉扩张性疾病腔内治疗技术上可行。但因实验动物数量过少以及随访时间较短，未能更好地验证个性化覆膜支架的有效性及安全性，我们将在以后的研究中扩大样本量并延长随访时间。