中药瓜蒌薤白半夏汤对急性心肌梗死后心室重构和炎症因子的影响

杨琦 林辉 吕海涛 吴国水 郭航远 池菊芳

急性心肌梗死是在冠状动脉病变的基础上，发生血管管腔急性闭塞，使相应的心肌发生严重而持久的缺血（＞20min），导致局部心肌急性坏死[1]。心室重构作为急性心肌梗死的后续改变，是疾病预后不良的主要原因之一[2-3]。随着心脏介入治疗技术的发展和药物治疗的优化，急性心肌梗死患者住院7d病死率有所下降，但总体情况仍不容乐观，仍有部分患者因为各种原因未能及时进行血运重建或者重建效果不佳，后期出现心脏扩大，心力衰竭。故如何在现有治疗基础上寻找新的治疗方法来减轻心肌梗死后心室重构，是亟需解决的问题。祖国医药在治疗心血管疾病方面有着悠久的历史。“瓜蒌薤白半夏汤”出自《金匮要略》，现今仍运用于临床心血管疾病的治疗，未见明显不良反应发生，但多用于治疗心绞痛，在心肌梗死方面使用较少。本研究旨在探讨该方对急性心肌梗死后心室重构及炎症因子的影响，现报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 选择2017年3月至2018年3月本院收治的急性ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）患者 68 例，年龄49～86（60.73±7.59）岁。按随机数字表法，将上述患者分为观察组和对照组，各34例，所有患者随访3个月。纳入标准：（1）首次发作急性心肌梗死并行急诊经皮冠状动脉介入（percutaneous coronary intervention，PCI）治疗；（2）诊断符合 2015 年急性 STEMI诊断和治疗指南[4]。排除标准：（1）合并感染；（2）严重心力衰竭、心源性休克，心脏瓣膜疾病，心肌病；（3）严重肝、肾疾病或恶性肿瘤；（4）妊娠、哺乳期妇女；（5）不同意参与研究或无法进行随访的患者。本研究经医院伦理委员会批准，入组患者均同意或授权代理人同意签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 基线资料的收集 收集两组患者的合并症（如高血压、糖尿病等病史）、血脂情况[低密度脂蛋白 胆 固 醇 （low-density lipoprotein-cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein-cholesterol，HDL-C）、甘油三酯（triglyceride，TG）、总胆固醇（total cholesterol，TC）]、入院时心脏损伤标志物[肌酸激酶同工酶（creatine kinase isoenzyme，CK-MB）及心肌肌钙蛋白I（cardiac troponin I，cT-nI）]、用药情况等。

1.2.2 治疗方法 对照组患者接受阿司匹林100mg/d（商品名：拜阿司匹林，北京拜耳医药保健有限公司，规格：100mg/片，批号：国药准字 J20171021），氯吡格雷75mg/d（商品名：波立维，杭州赛诺菲安万特民生制药有限公司，规格：75mg/片，批号：国药准字J20080090），阿托伐他汀20mg/d（商品名：立普妥，大连辉瑞制药有限公司，规格：20mg/片，批号：国药准字H20051408），口服，根据患者情况使用血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI）、血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（angiotensin receptor blocker，ARB）和β-受体阻滞剂等。观察组患者在对照组治疗基础上，接受瓜蒌薤白半夏汤治疗，患者从入院后第2天开始服用瓜蒌薤白半夏汤。药方：栝蒌实12克，薤白、半夏各9克，黄酒适量[5]。所有处方均请本院中药房代煎，真空包装，每剂2包，每包150ml，2次/d，饭后温服，服用6周。

1.2.3 各指标检测方法 （1）N末端B型脑钠肽前体 （N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP）测定：入院时即刻、STEMI发病1周和3个月，采外周静脉血，利用全自动生化分析仪（深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司）测定血浆NT-proBNP水平。（2）入院即刻、STEMI发病1周和3个月留取患者外周血标本，采用酶联免疫吸附法测定转化生长因子 β（transforming growth factor-β，TGF-β）、肿瘤坏死因子 α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白细胞介素 1（interleukin-1，IL-1）、血浆基质金属蛋白酶 9（matrix metalloprotease 9，MMP-9）。（3）采用彩色多普勒超声诊断仪（荷兰飞利浦IE33）测定入院后24h内、STEMI发病1周和3个月所有患者的心功能，包括左心室舒张末期容积（left ventricular end-diastolic volume，LVEDV）、左心室收缩末期容积（left ventricular end-systolic volume，LVESV）、左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）。由2位专职心脏超声医生进行操作，且对患者分组不知情。

1.3 统计学处理 采用SPSS23.0统计软件，符合正态分布的计量资料以表示，组间比较采用t检验；计数资料以百分率表示，组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者基线资料比较 见表1。

由表1可见，治疗前，两组患者性别、年龄、吸烟、高血压、糖尿病及血脂水平（LDL-C、HDL-C、TC和TG）比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。两组患者的用药情况、入院时心脏损伤标志物（CK-MB及cTnI）以及冠状动脉病变情况比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。

表1 两组患者基线资料比较

2.2 两组患者血浆NT-proBNP、炎症因子水平的比 较 见表2。

表2 两组患者血浆NT-proBNP、炎症因子水平的比较

由表2可见，治疗前，两组患者NT-proBNP、TGF-β、TNF-α、IL-1和MMP-9水平比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）；治疗后1周，与对照组比较，观察组 NT-proBNP、TGF-β、TNF-α、IL-1 和MMP-9水平均下降（均P＜0.05）。同时，治疗后3个月，观察组上述各炎症因子水平仍低于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。

2.3 两组患者心功能指标比较 见表3。

表3 两组患者心功能指标比较

由表3可见，治疗前，两组患者LVEF，LVEDV和LVESV比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）；治疗后1周，与对照组比较，观察组LVEF增加，LVEDV和LVESV下降，差异均有统计学意义（均P＜0.05）；同时，治疗后3个月，观察组LVEF仍高于对照组，而观察组LVEDV和LVESV均较对照组降低（均P＜0.05）。

3 讨论

在中医理论中心肌梗死属于“胸痹”范畴。近年来多个研究就治疗胸痹的经典方剂——瓜蒌薤白半夏汤或加味从单药药理、汤药机制和治疗心绞痛等多个方面进行了研究。但有关其治疗急性心肌梗死的研究较少，仍需进一步证实。本研究旨在利用超声测量心肌梗死后心功能，同时检测血浆中炎症因子的水平，观察瓜蒌薤白半夏汤对心肌梗死后心功能恢复以及相关炎症因子的影响，推测该方可能的作用机制。

急性心肌梗死后左心室重塑可分为早期和晚期重塑，前者主要是指梗死区重塑，后者则指非梗死区重塑。在急性心肌梗死后6周内，梗死膨展、心室整体扩张和几何形态改变一起构成早期重塑期，6周至1年的进行性心室扩张则称为晚期重塑期[6-7]。White等[8]首先发现急性心肌梗死后左心室扩大是预后的强预测因素，LVEDV、LVESV与LVEF一样均能预测急性心肌梗死后的死亡，其中LVESV的预测作用最强，甚至强于冠状动脉病变的程度。本研究发现在治疗后1周以及治疗后3个月，观察组LVEF较对照组明显升高，LVEDV、LVESV较对照组下降，这与石秋菊等[9-11]的研究结果一致。提示在常规治疗基础上加用瓜蒌薤白半夏汤有助于增强心肌收缩力，降低心室扩大程度，提升患者心功能，对改善心室早期和晚期重构均有一定效果，但是上述研究均未进一步探讨瓜蒌薤白半夏汤改善心肌梗死患者心功能的可能机制。

除超声心动图指标以外，BNP亦与急性心肌梗死患者左心室重塑和预后有关[12]，在心室负荷增加，心室扩大的刺激下，BNP快速分泌，其分泌量与左心室功能障碍严重程度呈正相关[13-15]。急性心肌梗死后心肌细胞损伤，cTnI释放入血，血液中浓度升高并维持6～10d，而CK-MB诊断心肌梗死的特异度也很高，故临床上已将两者的检测作为诊断心肌梗死的重要指标[16]。已有动物实验研究发现该方具有一定的心肌保护作用，能够降低血浆中CK-MB、cT-nI水平，同时检测高敏C反应蛋白、BNP水平，发现均显著下降[16]。本研究将NT-proBNP作为检测指标，在心室扩张的刺激下，proBNP在蛋白酶的作用下裂解成BNP和NT-proBNP。NT-proBNP不具有活性，有着在体外稳定，在血液中浓度高的特点，其水平不受体位、日常活动、脑啡肽酶抑制剂等的影响，也不存在一天中明显波动的情况，是较好的检测指标。本次研究纳入68例STEMI患者，发现心肌梗死后，NT-proBNP显著升高，提示心室扩大，而经治疗后，两组NT-proBNP水平均有下降，但中西医结合治疗能够进一步降低患者血中的NT-proBNP水平，与心脏超声结果一样提示瓜蒌薤白半夏汤能够减轻心肌梗死后心室的进行性扩张，改善心室重构，给该方在心肌梗死方面的疗效提供了临床证据。

目前研究认为心肌梗死后心室重构受一系列神经、体液因素的调节，与炎症反应、心肌纤维化、细胞凋亡及自噬等密切相关，其相互之间发挥着促进或抑制的交叉作用[17]。心肌梗死后心肌细胞受损，炎症反应激活释放大量炎症因子，之后巨噬细胞合成TGF-β1，通过TGF-β1/Smads信号通路调节纤维化反应和炎症反应，参与心室重构[18]。心室重构过程中有多种细胞因子参与，这些致炎细胞因子与心肌梗死后不良临床预后有关，其中比较重要的有TNF-α 和 IL-1[1-2，19]。MMPs是细胞外基质降解的驱动力量，有资料显示MMPs活性增高与急性心肌梗死后心室扩张的发生有关[20]。既往已有多项研究发现瓜蒌薤白半夏汤能够降低心绞痛患者血浆TNF-α、IL-1和MMP-9水平[21-23]，但有关该方对急性心肌梗死后炎症因子水平影响的研究鲜有报道。因此，本研究发现与对照组相比，观察组TNF-α、IL-1、TGF-β与MMP-9水平降低，结合既往的动物实验相关结果[16]，表明瓜蒌薤白半夏汤改善心室重构的可能机制是减少心肌梗死后的炎症反应。

本研究也存在一定局限性。首先随访时间较短，尚不能全面评估瓜蒌薤白半夏汤对晚期心室重塑的影响；其次研究纳入病例数较少，此次实验纳入对象为急性STEMI并行PCI术的患者,未将行药物保守治疗的患者纳入实验，该方对心肌梗死未行再灌注治疗患者的疗效是否与本实验结果相近，笔者未行进一步研究；再者瓜蒌薤白半夏汤作为汤剂存在服药不便利的缺点，患者依从性不佳，给实验数据带来一定误差。下一步，笔者将针对具体的某一炎症信号通路，进行深入挖掘，研究该方可能的抗炎机制。

综上所述，本研究发现在常规西医治疗基础上，加用瓜蒌薤白半夏汤能够有效恢复心肌梗死后的心功能，一定程度上逆转左心室重构，其作用机制可能是抑制急性心肌梗死相关炎症反应。