希浦系统起搏生理性心脏同步化治疗

叶炀 吴圣杰 陈学颖 苏蓝 傅国胜 黄伟剑

浙江大学医学院附属邵逸夫医院心内科副主任医师，心血管医学博士；心内科心脏性猝死预防工作小组主要负责人；中华医学会心血管病分会心血管病影像学组委员，浙江省医学会心电生理与起搏分会起搏学组委员；浙江省心电生理与起搏女医师联盟学组委员；英国Barts心脏中心fellow及访问学者;德国Essen中心访问学者；擅长心房颤动和心律失常及心力衰竭综合诊断治疗和管理，擅长希浦系统起搏和三腔起搏治疗特殊心肌病；擅长运用心脏磁共振技术特殊心肌病中诊疗。主持并完成国家自然科学基金青年项目1项，省自然科学基金面上项目1项及临床科研基金1项，以第一或通讯作者已发表心力衰竭和希浦系统起搏相关基础和临床研究文章8篇，多次参与国内外会议入论文展示及口头发言。

正常心脏通过房室、双心室和室内同步维持心脏同步收缩[1]，当存在宽QRS波或右心室起搏（right ventricle pacing，RVP）时类左束支传导阻滞（left bundle branch block，LBBB）图形引起左心室收缩不同步，往往需要通过心脏再同步化治疗（cardiac resynchronization therapy，CRT）即传统双心室起搏（biventricular pacing，BVP）。BVP 仅仅改善部分宽QRS波包括典型完全性LBBB的同步性，临床和超声反应率仅达70%，并受解剖及同步化改善局限影响[2]。同时最新指南[3]起搏介导心肌病（pacing induced cardiomyopathy，PICM）升级BVP推荐级别也从ⅡA变成ⅡB，这些对CRT提出新挑战。寻求和探索最佳维持和恢复心脏同步化策略，防止心力衰竭发生和恶化显得尤为迫切。希浦系统起搏（his purkinje conduction system pacing，HPCSP） 通过传导束起搏是真正意义上生理性起搏。病例报道和观察性临床研究已提示HPCSP可维持和恢复心脏电和机械同步性[3-4]。本文回顾并总结了心脏同步化概念评定方法，介绍最新HPCSP生理性心脏同步化特点的临床应用并与传统BVP比较，探讨HPCSP在心脏同步化治疗应用前景。

1 心脏同步化的基本概念和评定方法

正常心脏由窦房结发放激动，经房间束、房室结及希氏束、左右束支及浦肯野纤维到心室肌，这一过程实现需要房室、双心室间和室内的同步顺序收缩与舒张，其中左心室内同步性最为重要，与心力衰竭、死亡风险相关[1]。正常左心室激动在5ms内同步兴奋以下3个心内膜区域[5]：（1）二尖瓣正下方前副瓣壁上区域；（2）室间隔左表面中心区；（3）心尖到基底距离的1/3处。激动顺序从中间隔1/3左心室内膜面开始，从左到右，从心尖到基底方向，最后是后基底或后外侧区；通常从心内膜至心外膜激动。

心室电同步主要与QRS宽度和形态相关，窄QRS波常提示良好的电同步[6]。左束支传导阻滞样图形包括LBBB和非特异性室内传导阻滞（nonspecific ntraventricular conduction delay，IVCD） 常提示左心室内电活动失同步[7]。LBBB分为真性LBBB（QRS 时间男性＞140ms，女性＜130ms，V1、V2呈 QS或rS型，Ⅰ、aVL存在QRS波切迹）和非真性LBBB[8-9]。右束支传导阻滞（right bundle branch block，RBBB）时左心室电同步识别和同步化疗效目前尚有争议。一般认为如果合并Ⅰ和aVL R波有切迹并伴心电轴左偏，此时常存在左心室不同步[10]。

传统CRT主要通过BVP来实现，经冠状静脉窦（coronary sinus，CS）植入起搏导线电极至左心室心外膜，与植入右心室心尖或间隔的起搏导线电极同时起搏，部分纠正LBBB恢复左心室内同步性[2，11]。除上述提及的LBBB患者需CRT外，实际上CRT还包括窄QRS波需起搏植入患者在心脏起搏状态下维持心室激动电和机械同步性。RVP出现类LBBB图形，左心室、右心室和室间电与机械同步性均丧失[7，12]，5%～20%的患者可发生 PICM[13-16]。对自身窄QRS波需要起搏患者，BVP同步化优于RVP，但仍劣于自身，即便其已通过与自身传导束下传融合达到较好同步。近年来我们通过改变起搏位点，如HPCSP传导束包括希氏束起搏（his bundle pacing，HBP）和左束支起搏（left bundle branch pacing，LBBP）激动心肌[17]，或进一步与自身传导束融合以更好地维持和改善左心室内电同步。BVP、HBP、LBBP起搏激动示意图见图1，提示为获得最佳左心室电同步性，BVP、LBBP需依赖于与自身下传融合，而HBP则不需要。

图1 BVP、HBP、LBBP起搏激动示意图及起搏图形比较（A、C、E代表在DDD模式下BVP和LBBP可调整AV间期与自身下传融合获得最佳左心室电同步化，BVP：双心室起搏；HBP：希氏束起搏；LBBP：左束支起搏；DDD：房室顺序起搏；VVI：单腔室性起搏）

目前心脏同步化评定方法包括电同步和机械同步评定[18]。机械同步化评定方法包括组织多普勒成像（tissue doppler imaging，TDI）和同位素，门控SPECT心肌灌注成像相位分析技术和心脏磁共振技术[19-20]。最晚激动时间测量的是体表心电图QRS起点至左心室腔内图第1个峰值距离，反映此电极位置记录到的激动落后左心室初始激动程度。最晚激动时间越长，预示此处激动越迟，起搏可被纠正的左心室不同步性也越多[21]。最晚峰值收缩时间和左心室激动时间（left ventricular activation time，LVAT）也可用来评价左心室电同步[21]。LVAT又称左心室R峰时间，测量V4～V6QRS波（Q波或R波）开始到R波峰值（当存在时）的时间，此数值越小，起搏左心室同步性越好[18]。近年来由此衍生出的脉冲至达峰时间（the stimulus to peak LV activation time，SLAT）是判断传导束是否夺获的一项重要指标[22]：因激动经传导束传递速度远快于心肌，电压增高时，传导束夺获时表现为脉冲到达峰时间的骤然缩短（一般＞10ms），此后继续增高输出脉冲至达峰将保持不变且为最短。

2 BVP在心脏同步化治疗现状

BVP是CS植入起搏导线电极至左心室心外膜，与植入右心室心尖或间隔的起搏导线电极同时起搏，以部分纠正LBBB恢复左心室内同步性[2，11]。然而BVP临床无反应率达20%～30%，超声无反应率高达 30%～50%[23]。BVP虽然可通过 Adaptive-CRT或Sync AV等算法，促进单左心室起搏与经自身传导束下传右心室激动融合[24-25]，或通过其他改进技术如左心室多位点起搏和左心室间隔起搏，以达到更好临床效果，但这些非生理性的起搏改善左心室同步化效果有限[26]。穿房间隔植入左心室心内膜，能获得较好的左心室同步性（电激动从心内膜到外膜扩布）[27]，但受长期抗凝限制和更易脱位等风险，不予推荐；经胸小切口植入左心室电极受植入部位和长期阈值稳定性影响，临床实用价值不大[28]。无导线心内膜CRT装置，可获得较好的超声反应，但需要更多临床证据[29]。

BVP优化主要有通过超声心动图引导下调整AV间期与自身右束支下传的心室激动融合或调整左、右心室起搏间期（VV间期）改善电同步[2]。在无法调整AV间期的患者中（如长PR间期，心房颤动或合并房室传导阻滞），BVP起搏左心室内同步性将受到影响[30]。2018最新指南提出起搏依赖[31]，基线左心室射血分数（left ventricle ejection fraction，LVEF）在35%～50%的患者，可选择BVP植入[31]。但BioPace研究结果未显示BVP对RVP具有优势[32]。Block HF研究也提示BVP组改善心肌重塑，但临床终点较RVP组无明显改善[33]。最新指南对PICM患者升级至BVP的推荐等级也从ⅡA下降至Ⅱ[5，34-36]。目前BVP仅对典型LBBB、QRS时间＞150ms有效，对LBBB并校正的 QRS时间（QRSd）＜150ms部分有效[34]，部分恢复左心室内同步[3-49]。而在RBBB、IVCD或窄QRS波患者，BVP 是低效甚至是有害的[35，37-39]。

3 HPCSP同步化特征和临床应用

3.1 HPCSP定义特征与机制 HPCSP通过生理性夺获希浦系统传导束激动心室肌[18]，真正保证左心室内电与机械同步，主要包括HBP和LBBP[8]。HBP夺获希氏束，最为生理可维持和恢复左、右心室内和室间不同步，但起搏阈值相对较高，感知不佳，且阻滞部位在希氏束以下时，其长期安全性存在顾虑。由温州医科大学附属第一医院黄伟剑教授提出经静脉、穿间隔、左心室内膜面下的LBBP，通过夺获左束支，往往可跨越病变，获得更低且稳定的起搏阈值及良好感知。LBBP能维持左心室内电同步，左、右心室间电同步劣于自身，在AV可以调整情况下（无长PR间期，心房颤动或AVB），可通过与自身右束支下传心室激动融合，改善室间同步（图1和表 1），较好地维持左、右心室间及室内同步性[3，22，40]。LBBP同时伴有维持较好左心室同步性的左心室间隔备用起搏更安全稳定。随着HBP远端技术和LBBP发展，HPCSP手术操作更加简化，植入成功率提高。真性LBBB阻滞点常位于左束支近段[41]，可被HPCSP纠正，然而由于HBP往往无法过病变，常需要较高输出纠正。而LBBP跨越阻滞点，可获得更低纠正阈值和更高感知。HBP优化参与的心脏再同步化治疗（his-optimized cardiac resynchronization therapy，HOT-CRT）通过生理性HBP与自身传导束下传与左心室单点起搏进一步改善IVCD患者左心室和室间同步[42]。HBP与LBBP临床应用特点比较见表2。

3.2 HPCSP生理同步化特征 研究显示在窄QRS波患者，通过三维超声心动图和左心室TDI等技术显示急性情况下HBP较RVP可维持左心室电和机械同步[43-44]，门控SPECT心肌灌注显像相位分析及超声心动图TDI和应变技术提示HBP较RVP可维持长期的左心室机械同步[45]，减少心力衰竭住院率和BVP升级率[46]。门控SPECT心肌灌注显像相位分析显示LBBP可获得与HBP类似的左心室机械同步[3]。在心房颤动窄QRS波联合或不联合房室结消融患者[4，46]，HBP可维持左心室电同步改善心肌重塑。心房颤动窄QRS波联合房室结消融患者，LBBP可维持左心室电同步改善左心室重塑[4，47]。因此对自身窄QRS波人群，无论窦性或心房颤动，HBP或LBBP均可维持左心室电和机械同步，改善心肌重塑，避免PICM发生[47]。而对已经进展为PICM患者，小规模的研究提示升级为HBP可恢复电同步改善心肌重塑[41]。

对宽QRS波尤其是典型LBBB患者，HBP可纠正室间和左心室内电不同步[46-54]。有学者报道LBBB图形患者中，阻滞点在左侧希氏束占46%，左侧束支水平占18%，其中85%可以被HBP纠正[41]。我们一项前瞻性研究纳入74例心力衰竭合并符合Strauss标准的典型LBBB患者[6]，典型LBBB的HBP纠正率达到97.3%（72例），但仅75.7%患者符合严格的植入标准（LBBB纠正阈值＜3V/1.0ms，固定良好）且最终植入。随访1年的LVEF反应率达88.9%，其中有6例实际为LBBP起搏，基线和1年后随访阈值更低、更稳定。在另一项心力衰竭合并右束支传导阻滞（right bundle branch block，RBBB）队列研究中[18]，HBP可纠正RBBB，术后LVEF提高。HBP可能作为心力衰竭合并RBBB同步化的有效手段，但长期效果需待临床实践。有报道提示心力衰竭合并LBBB患者，HBP高输出无法纠正LBBB，过病变的LBBP以0.5V/0.5ms输出纠正LBBB[4]，通过调整A-V间期，使得起搏QRS正常化，患者心功能明显改善。此外，小型观察性研究应用提示LBBP可恢复（典型LBBB）左心室机械同步[48]。随后少量病例报道和小规模观察性研究提示LBBP维持和恢复左心室内同步化[48]。与HBP相比，LBBP纠正LBBB后左心室电同步性与HBP相似[4]，

长期随访结果需要进一步的临床实践和大型临床研究。右心室起搏介导的PICM升级为LBBP后，心功能得到改善[22]。因此目前病例报道和研究显示对自身窄QRS波，尤其起搏依赖患者，HPCSP作为生理性起搏，能真正维持左心室内电机械同步性，避免PICM发生；对自身宽QRS波患者，HPCSP纠正典型LBBB，恢复左心室内电同步，纠正典型LBBB，恢复左心室内电同步[18，22]。

表1 RVP、BVP、HBP和LBBP不同起搏位点心脏电同步化特征比较

表2 HBP与LBBP临床应用特点比较

3.3 HPCSP生理心脏同步化融合技术 需要指出的是不同于BVP，HBP或LBBP通过起搏传导束无需与自身下传的心室激动融合，即可恢复或保持左心室最佳同步性。故在心房颤动行房室结消融或合并有AVB时，相比BVP，HPCSP左心室同步化效果几乎等同于窦性心律并更具优势。对典型LBBB，HBP可纠正LBBB，恢复左心室及室间的电机械同步性，并可通过调整AV间期（无长PR间期，心房颤动或AVB）可同时达到更好的房室同步[18]，然而存在因为无法跨越阻滞点纠正阈值高，可以被LBBP补充（阈值低感知高），并可调整AV间期恢复较好左心室内同步[49]。如为RBBB，可选择HBP；如果不能纠正，可通过RVP进行融合；如为IVCD，HOT-CRT将HPCSP联合LV电极融合可达到92%心脏超声反应率和84%临床反应率[42]，改善IVCD患者左心室和室间同步，从点、线到面起搏达到最优化CRT。窄QRS波和宽QRS波情况下HPCSP心脏同步化融合技术见图2。在部分无法调整AV间期情况下（无长PR间期，心房颤动或房室传导阻滞）无法与自身传导束下传进行融合，LBBP呈右束支传导阻滞图形，这是否对心脏同步化影响仍需远期观察。

4 HPCSP生理性心脏同步化临床证据与传统再同步化比较

指南指出起搏依赖基线LVEF在35%～50%的患者，可选择植入BVP或HBP[31]。自身窄QRS波，BVP优于RVP，但劣于自身可能进一步恶化心脏功能[18]；HBP起搏时，同步性与自身窦性心律下传一致，避免RVP或BVP的非同步起搏[18]，维持原电同步（图1和表1）。最新的指南也指出对于无法控制的心动过速心肌病，可选择HBP或BVP起搏联合房室结消融[50]。对自身宽QRS波，BVP对典型LBBB部分有效，恢复部分左心室内同步，在AV间期可调情况下，通过与自身右束支下传的心室激动融合，可进一步改善电同步（图1）。2019年中国心力衰竭指南指出HBP如果能纠正LBBB，理论上比BVP更符合生理性。对典型LBBB，HBP可纠正LBBB，恢复左心室及室间的电机械同步性，并可通过调整AV间期可同时达到更好的房室同步（无长PR间期，心房颤动或房室传导阻滞）。对窄QRS波患者，HPCSP维持左心室内电同步明确；对于典型符合Strauss标准的LBBB，绝大部分可被HPCSP纠正，较BVP更符合生理性，如采用双腔起搏器，则更加经济。而BVP易受先天CS解剖膈神经刺激起搏电不同步性等影响，尽管临床反应率达70%，但无法预判个体成功率，BVP与HPCSP心脏同步化起搏临床应用特点比较见表3。

BVP与HPCSP心脏再同步化头对头比较需进一步关注。在1例快心房颤动心肌病，行房室结消融联合BVP治疗无效的患者中，升级改植入HBP后心脏功能明显改善[51]。Arnold等[52]头对头的交叉研究选择高密度心室激动标测，比较HBP和BVP对心室激动和急性血流动力学的影响，结果显示HBP组左心室激动时间明显缩短，左心室同步化明显优于BVP。His-SYNC研究比较了符合CRT指南植入患者中随机分为HBP（His-CRT）和BVP组，多中心前瞻性单盲随机对照小样本量研究，结论表明在第一次随机试验中，与BVP-CRT相比，接受HIS-CRT治疗的患者表现出更好的电同步和超声反应趋势，但并无明显统计学意义[53]。该研究一半患者为室内传导延迟，且His-CRT组与BVP-CRT组存在较多交叉。室内传导延迟时BVP无效甚至有害；HBP或LBBP不能完全纠正室内传导延迟，但可通过与CS电极起搏融合，达到相对较好电同步[42]。

5 生理性心脏同步化植入建议和未来展望

图2 HPCSP心脏同步化融合技术（A为窄QRS波病例：自身，RVP，LVP，BVP，HBP及LBBP不同单点起搏下电同步；B为典型LBBB病例：自身，RVP，BVP，HBP，LBBP，自身/HBP+LVP，自身/HBP+LBBP不同单点起搏及融合起搏状态下心电图表现；C为IVCD病例：自身，LVP，BVP，HBP，HBP+LVP，自身+LBBP不同单点起搏及融合状态下心电图表现。RVP：右心室起搏；LVP：左心室起搏；BVP：双心室起搏；HBP：希氏束起搏；LBBP：左束支起搏）

为更好维持和恢复心脏同步化起搏，我们需要对术后可能发生PICM的起搏植入指征患者进行术前预判避免PICM发生。尽可能选择生理性起搏HPCSP植入，PICM危险因素主要包括[54]：（1）植入前LVEF稍低（＜50%）；（2）起搏比例＞20%（＞40%尤其关注）；（3）进展性房室传导阻滞或束支传导阻滞；（4）自身宽QRS波。对于PICM高危患者可选择HPCSP，对希氏束内或希氏束下阻滞等进展性传导束疾病需选择过病变的LBBP。对于已进展为PICM患者，可升级HPCSP来恢复和维持心脏电机械同步，避免心功能进一步恶化[17，22]。对于宽QRS波患者，寻求生理性CRT，最优化恢复左心室同步化非常关键。当心力衰竭合并宽QRS波需要进行CRT时，术前束支传导阻滞类型和阻滞部位的评估也十分重要。根据现有的小型临床研究和病例报道显示，对于基础心脏电机械不同步的束支传导阻滞患者，如果为典型LBBB，优先选择HPCSP，改善左心室内不同步，力求达到室间和房室同步；如果HBP纠正阈值＞2.0V或纠正和夺获阈值差值＞1.0V，则选择LBBP，当然考虑到LBBP的安全性及参数更具优势，LBBP也可作为首选。如果为RBBB[18]，可选择HBP，如部分或不能纠正可加用RVP融合。如对于IVCD患者，可以尝试HPCSP，当起搏QRS形态与宽度不理想时，与CS起搏电极融合可能会达到更好电同步，HOT-CRT将HBP与CS电极起搏融合[42]，LOT-CRT将LBBP与自身右束支下传心室激动并与左心室单点起搏融合，以改善电机械同步性，这需进一步的临床和实践证据。图3提示了生理性心脏同步化起搏治疗器械植入对策建议。当然Clinical trial网站注册的各项CRT研究包括左心室多位点起搏，HBP和BVP的急性血流动力学和电同步比较的交叉性试验，左心室间隔起搏和BVP对LBBB急性血流动力学比较及LBBP和BVP对LBBB远期植入观察性研究等，期待更多的临床证据和研究结果出炉。

表3 BVP与HPCSP临床应用特点比较

图3 生理性心脏同步化治疗植入对策建议（HBP：希氏束起搏；CLBBB：完全性左束支传导阻滞；HPCSP：希浦系统起搏；RBBB：右束支传导阻滞；IVCD：室内传导延迟；SSS：病态窦房结综合征；AVB：房室传导阻滞；RVP：右心室起搏；CS：冠状静脉窦；MPP：多位点起搏；？表示RBBB左心室电同步识别和同步化疗效不确定）

总之，HPCSP作为真正的生理性起搏，无论对于自身窄QRS波起搏指征或宽QRS波再同步化治疗，都是维持或恢复左心室内电和机械同步性最优选择；在部分不能完全纠正宽QRS波情况下可与左心室电极融合达到最优化CRT。当然未来治疗中有以下问题需要解决：（1）简化HPCSP植入流程，提高植入安全性和成功率非常关键。期待更多专用植入工具和器械发明；依托影像三维等技术来优化植入流程；（2）研发HPCSP专用起搏器，期待更多专用算法程控优化传导束起搏，如在特定患者中与自身传导束下传的心室激动或CS电极等融合技术，优化心脏再同步化起搏。（3）HPCSP植入相关远期并发症如电极脱位穿孔、3830电极拔除也需要进一步行远期观察研究。