单硝酸异山梨酯对射血分数保留心力衰竭患者运动耐力和生活质量的影响研究

丁立群，刘超，范洁，张进，张曦，高田，刘锐，郭嘉

流行病学研究发现，射血分数保留心力衰竭患者的发病率明显升高，约占症状性心力衰竭患者的50%，其死亡率与射血分数降低患者相差无几［1-2］。射血分数保留心力衰竭患者的主要临床表现是运动的不耐受，导致生活质量明显下降［3］。然而到目前为止，对于射血分数保留心力衰竭患者没有明确有效的药物治疗方案［4］。因此，临床上迫切需要寻找一种有效的治疗方案来改善这类患者的症状，提高其生活质量。硝酸盐类药物被广泛应用于改善心力衰竭患者的症状，但其对射血分数保留心力衰竭患者的疗效存在争议［5-6］，故本研究拟探讨单硝酸异山梨酯是否能改善射血分数保留心力衰竭患者的运动耐力，提高这类患者的生活质量，以期为临床上治疗射血分数保留心力衰竭患者提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2016-09-01至2018-04-30在云南省第一人民医院住院治疗的92例慢性心力衰竭患者为研究对象。纳入标准：（1）满足射血分数保留心力衰竭诊断标准［4］；（2）纽约心功能分级（NYHA分级）Ⅱ～Ⅲ级［6］。排除标准：1个月内的心肌梗死、急性心肌炎、梗阻性肥厚型心肌病、严重瓣膜性心脏病、未控制的高血压、严重肺部疾病及以往对硝酸酯类药物有副反应或目前正服用硝酸酯类药物。本研究为前瞻性研究，按年龄、性别和心功能一致的原则进行配对，随机分为对照组46例和单硝酸异山梨酯组46例。本研究获得云南省第一人民医院伦理委员会批准，所有患者在了解本研究内容的情况下，自愿参加并签署知情同意书。

1.2 治疗方法 对照组入组后继续服用原有药物。单硝酸异山梨酯组患者入组后在已用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）、β-受体阻滞剂、利尿剂、钙离子拮抗剂药物治疗的基础上每日清晨加服单硝酸异山梨酯缓释片30 mg，持续4周。

1.3 观察指标 记录两组患者的基本信息，包括性别、年龄、体质指数（BMI）、心率、血压、合并症、药物服用情况等。所有患者在入组前及4周随访期结束时行症状限制性心肺运动试验、6 min步行试验、生活质量评估及NT-proBNP检查。

1.3.1 运动耐力评估 采用6 min步行试验和心肺运动试验评估运动耐力。参照2002年美国胸科学会制定的《6 min步行试验指南》［7］，选择一段约30 m长的无人干扰的病房走廊作为受试场所，标定起点和折返点，准备必要的医疗监测设备。试验前嘱患者着合适衣物和鞋子，测试前2 h内避免剧烈运动。测试开始时嘱患者在走廊上以尽可能快的速度行走，测试过程中每隔1 min给予患者一些鼓励性话语，如“您走得很好”或“继续加油”，并时刻观察患者的症状表现，若患者体力难支可暂时休息或终止试验。所有患者均进行2次步行试验，取2次测试中的较高值纳入研究分析。两次步行测试间隔1 h。心肺运动试验采用瑞士席勒公司生产的心肺运动测试系统（SCHILLER-CS200），运动器械为功率自行车，采用递增功率运动方案，在医师的监督下进行症状限制性最大量心肺运动试验，鼓励患者运动到呼吸交换率（RER）＞1.05。观察指标：峰值氧耗量（peak VO2）、无氧阈氧耗量（VO2AT）、最大运动功率及最大运动时间。

1.3.2 生活质量评估 采用明尼苏达心力衰竭生活质量问卷（MLWHFQ）进行评估［8］。

1.3.3 超声心动图 入组前采用PHILIPS-EPZQ-7C超声心动图仪检测并计算舒张早期左房室瓣血流速度与舒张早期左房室瓣环运动速度比（E/e'）、左心房容积指数（LAVI）、左心室心肌质量指数（LVMI），采用simpson法测左心室射血分数（LVEF）。

1.3.4 其他检查 入组前采用美国雅培公司Ci16200全自动生化免疫一体机化验肝肾功能和血糖，N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）采用酶联免疫荧光法检测。

1.4 统计学方法 采用SPSS 19.0统计软件进行统计分析。呈正态分布的计量资料以（x ±s）表示，两组间比较采用独立样本t检验，同组间治疗前后比较采用配对t检验；计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 对照组和单硝酸异山梨酯组临床资料比较 单硝酸异山梨酯组及对照组原本各有46例患者，但由于单硝酸异山梨酯组有5例患者在服用单硝酸异山梨酯1周内有不能耐受的头疼，故退出该组。两组性别、年龄、BMI、心率、收缩压（SBP）、舒张压（DBP）、NYHA分级、E/e'、LAVI、LVMI、LVEF、合并疾病（糖尿病、高血压、冠心病）及药物使用（利尿剂、钙离子拮抗剂）情况比较，差异无统计学差异（P＞0.05，见表1）。

2.2 两组治疗前后心肺运动试验、6min步行试验、生活质量评分及NT-proBNP比较 治疗前后，对照组和单硝酸异山梨酯组Peak VO2、VO2AT、最大运动功率、最大运动时间、6 min步行距离、MLWHFQ评分及NT-proBNP组内和组间比较，差异无统计学意义（P＞0.05，见表2）。

3 讨论

射血分数保留心力衰竭患者的病理生理学基础是在休息或运动状态下左心室舒张功能下降，左心室充盈压升高，室壁张力高，导致肺淤血［9］。而广泛使用的硝酸酯药物能扩张静脉，较大剂量时扩张肺动脉及外周阻力血管，减少心脏的前后负荷［10］。另外，射血分数保留心力衰竭患者合并冠心病者较多，硝酸酯类药物可以扩张冠状动脉，改善心内膜下心肌供血，使这类患者进一步获益。硝酸酯类药物扩血管的机制是通过释放一氧化氮（NO）刺激鸟苷酸环化酶使环一磷酸鸟苷（cGMP）增加，导致血管扩张。近年来研究表明，射血分数保留心力衰竭患者NO-cGMP信号系统功能下降［11］，并且与患者症状的严重程度和运动耐力下降相关［12］。因此，通过硝酸酯类药物治疗补充外源性NO理应能改善左心室射血分数保留心力衰竭患者的症状。故本研究探讨左心室射血分数保留心力衰竭患者每日服用30 mg单硝酸异山梨酯缓释片是否能改善运动耐力，提高生活质量。

本研究结果显示单硝酸异山梨酯组并没有改善射血分数保留心力衰竭患者的Peak VO2、VO2AT、最大运动功率及最大运动时间，亦没有增加6 min步行距离，没有提高这类患者的运动耐力，同时MLWHFQ无明显下降，说明这类患者的生活质量并没有提高。这与国外的研究结果类似。REDFIELD等［6］进行了一项多中心、双盲、交叉对照研究，入组了110例左心室射血分数保留心力衰竭患者。该研究结果显示，单硝酸异山梨酯组患者每日活动总量较对照组减少，并且表现为剂量依赖性运动耐力下降。单硝酸异山梨酯组与对照组比较，6 min步行距离、生活质量评分及NT-proBNP水平无明显差异。国外的另一项没有经过筛选的射血分数保留心力衰竭患者的大样本研究观察了19 047例患者，其中17%使用硝酸酯治疗，但硝酸酯治疗没有改善这些患者的全因死亡率和心力衰竭住院率［13］。硝酸酯类药物未能改善射血分数保留心力衰竭患者运动耐力和生活质量，可能与其独特的病理生理特点有关。研究表明，与射血分数降低心力衰竭患者相比，射血分数保留心力衰竭患者对心脏前后负荷降低的反应表现为每搏量增加得更少，而收缩期左心室压力下降更多［14］。这说明射血分数保留心力衰竭患者每搏量更易受心脏前负荷的影响，每搏量储备功能的下降带来了运动耐力的下降，减弱了硝酸酯扩血管治疗带来的益处。另外，射血分数保留心力衰竭患者老年人多，合并症多，多种用药，药物之间不利的相互作用可能也减弱了硝酸酯类药物的有益作用［15］。长期使用硝酸酯类药物，可能会引起硝酸酯生物转化减弱，活性氧增加，鸟苷酸环化酶对NO的敏感性降低，磷酸二酯酶活性增加等，导致硝酸酯耐药性的产生，使硝酸酯扩血管的作用降低，减少患者获益［16］。近年来一些小样本研究发现，无机硝酸盐的运用可以改善射血分数保留心力衰竭患者运动时血流动力学的紊乱［17］，提高这类患者的运动时间和生活质量［18］。其机制是机体缺氧和酸中毒能提高亚硝酸盐降解成有活性NO，不依赖于传统的NO合成途径，这为射血分数保留心力衰竭患者的治疗提供了一个新的研究方向。

表1 对照组和单硝酸异山梨酯组临床资料比较Table 1 Comparison of clinical data between control group and isosorbide mononitrate group

本研究之所以选用30 mg/d相对较低剂量的单硝酸异山梨酯治疗主要是因为单硝酸异山梨酯的耐药性是剂量依赖性，另外有研究表明射血分数保留心力衰竭患者对扩血管药物的耐受性要低于射血分数降低心力衰竭患者，更易发生症状性低血压［14，19］。

本研究采用6 min步行试验和心肺运动试验来评估运动耐力。心肺运动试验能客观定量评价心脏的储备功能和运动耐力。Peak VO2指最大症状限制性心肺运动试验中所测得的最大耗氧量，而VO2AT指当运动负荷增加到一定量后，组织对氧的需求超过循环所能提供的供氧量，标志着无氧代谢的开始。由于VO2AT所代表的是亚极量运动负荷，不受患者主观因素的影响，因此把VO2AT和Peak VO2结合在一起判断慢性心力衰竭患者的运动耐力是科学合理的［20］。本研究的局限性是单中心研究，且样本量较小，一定程度上可能影响统计检验效能。因此，本研究结论尚需多中心、大样本的临床研究来进一步验证。

综上所述，本研究发现每日服用单硝酸异山梨酯30 mg未能改善射血分数保留心力衰竭患者的运动耐力及生活质量，但这一结论尚需多中心、大样本的临床研究来进一步验证。

作者贡献：丁立群负责文章的构思与设计，文献的查阅，研究的可行性分析，统计学处理，论文撰写与修订；刘超进行超声心动图的检查和数据收集整理；范洁负责质量控制和审校；张进、张曦、高田、刘锐、郭嘉进行数据收集整理和患者的随访。

本文无利益冲突。