曲妥珠单抗联合不同化疗方案治疗人表皮生长因子受体-2阳性晚期胃癌患者的回顾性研究

邹 黎,钱 军

(江苏省盐城市第一人民医院,1.肿瘤内科;2.心胸外科,江苏 盐城,224001)

In the trastuzumab-SOX group,RR,DCR and PFS were 47.4%,84.2% and 8.2 months,respectively.

There were no significant differences in short- and long-term efficacy between two groups(P>0.05).Grade 3 or 4 hand-foot syndrome was more frequently observed in the trastuzumab-XELOX group than in the trastuzumab-SOX group,there was no significant difference in the incidence of other adverse reactions (P>0.05).ConclusionTrastumuzab-SOX therapy has the equal efficacy versus trastumuzab-XELOX therapy,but the former has better safety,and can be used interchangeably for patients with Her2-positive advanced gastric cancer.

KEYWORDS:chemotherapy;human epidermal growth factor receptor-2;gastric cancer;gimeracil;tratuzumab;capecitabine

口服氟尿嘧啶类联合铂类药物如卡培他滨联合奥沙利铂(XELOX)或替吉奥联合奥沙利铂(SOX)的方案是不能切除、复发或晚期胃癌(AGC)的治疗方案之一[1]。曲妥珠单抗是一种能结合人表皮生长因子受体-2(Her-2)的特异性单克隆抗体，相关研究[2]证实了曲妥珠单抗加入化疗方案中治疗Her-2阳性AGC患者的有效性。但Her-2阳性胃癌患者比例较低[3],关于这部分人群的研究[4-5]较少，故关于曲妥珠单抗联合SOX方案的有效性和安全性的证据有限。本研究回顾性比较Her-2阳性AGC患者接受曲妥珠单抗联合XELOX与曲妥珠单抗联合SOX方案的治疗疗效及不良反应，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

Her-2阳性的标准是免疫组化(IHC) 3+,或者IHC 2+并且荧光原位杂交(FISH)阳性。筛选2014年1月—2018年12月本院肿瘤内科收治的符合入选标准的Her-2阳性AGC患者40例，回顾性调查其医疗记录。将曾经接受过曲妥珠单抗联合XELOX方案或曲妥珠单抗联合SOX方案作为一线化疗方案的患者分别纳入曲妥珠单抗-XELOX组(n=21)或曲妥珠单抗-SOX组(n=19)。本研究通过本院伦理委员会审核批准。

1.2 治疗方案

曲妥珠单抗-XELOX组、曲妥珠单抗-SOX组分别采用卡培他滨(850 mg/m2,第1～14天每天2次，每3周为1个周期)、替吉奥(40 mg/m2,第1～14天每天2次，每3周为1个周期)口服,2组中奥沙利铂(130 mg/m2)在每周期第1天静脉滴注。曲妥珠单抗在第1周期第1天以8 mg/kg首剂，随后6 mg/kg静脉滴注。这些程序与相关研究[2]一致。剂量调整方案由主治医生根据患者的一般状况和不良反应决定。

1.3 观察指标

客观疗效根据实体瘤疗效评价标准1.1版评价[6]:客观缓解率(RR),为达到完全和部分缓解的患者比例;疾病控制率(DCR),为达到完全缓解(CR)、部分缓解(PR)和稳定(SD)的患者比例;无进展生存期(PFS),指从治疗开始至疾病进展(PD)或死亡的时间。所有不良反应回顾医疗记录根据不良事件通用术语标准进行评价[7]。患者一般状况参照美国东部肿瘤协作组体力状况评估。

1.4 统计学分析

RR、DCR和毒性反应用双侧Fisher确切概率法进行分析。采用Kaplan-Meier法绘制PFS曲线，两亚组间的比较采用Log-rank检验。用STATA 12.0软件进行分析,P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 一般资料

曲妥珠单抗-XELOX组患者年龄45～66岁，曲妥珠单抗-SOX组患者年龄42～60岁，曲妥珠单抗-XELOX组的中位年龄大于曲妥珠单抗-SOX组，差异有统计学意义(P<0.05),2组性别、原发部位、体力状况评分、Her-2状态、转移部位比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

2.2 近期疗效

本研究所有患者的RR、DCR分别为42.5%、85.0%,2组患者RR、DCR比较，差异无统计学意义(P>0.05),见表2。

2.3 远期疗效

采用Kaplan-Meier法绘制2组患者PFS曲线，本研究中所有受试者的中位PFS为7.9个月(95%可信区间为6.7～9.2)。曲妥珠单抗-XELOX组的中位PFS为7.6个月(95%可信区间为5.7～9.4),曲妥珠单抗-SOX组的中位PFS为8.2个月(95%可信区间为6.6～9.9),风险比为0.92(95%可信区间为0.43～1.93),2组间差异无统计学意义(P>0.05)。见图1。

表1 2组患者一般资料比较

Her-2:人表皮生长因子受体-2;IHC:免疫组化;

FISH:荧光原位杂交。

2.4 不良反应

本研究中，患者最常见的严重血液学不良反应是中性粒细胞减少，曲妥珠单抗-XELOX组3～4度中性粒细胞减少的发生率为28.6%,曲妥珠单抗-SOX组为26.3%。只有1例曲妥珠单抗-SOX组患者发生粒缺性发热(3度)。2组均未见4度粒缺性发热或粒缺性发热导致死亡的病例。最常见的3～4度非血液学不良反应是手足综合征，曲妥珠单抗-XELOX组3～4度手足综合征发生率高于曲妥珠单抗-SOX组，差异有统计学意义(P<0.05),2组其他非血液学不良反应如恶心、呕吐、腹泻、周围神经病变、黏膜炎等的发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

3 讨 论

胃癌是世界范围内第3大癌症相关死因，大多数患者在确诊时已失去进行根治性手术的机会[8]。虽然系统性治疗的疗效在不断提高，但不可切除、复发胃癌或AGC患者的中位生存期依然在13.1～16.6个月，预后并不乐观[9-10]。目前胃癌的化疗尚无统一的金标准，提高化疗效果，降低药物不良反应发生率，是肿瘤治疗的研究方向。

表2 2组患者近期疗效比较

CR:完全缓解;PR:部分缓解;SD:稳定;PD:疾病进展;RR:客观缓解率;DCR:疾病控制率。

AGC的全球标准一线化疗方案是氟尿嘧啶类联合铂类方案。奥沙利铂是第3代铂类药物，不仅抗癌谱广、活性高，而且与顺铂、卡铂等药物不存在交叉耐药[11]。替吉奥是氟尿嘧啶的减毒增效改良制剂，可以减少化疗不良反应。Bodoky等[12]发现，使用替吉奥治疗胃癌的临床疗效优于氟尿嘧啶，且不良反应更轻，替吉奥联合铂类方案也被列入一线化疗方案。

国际性Ⅲ期试验ToGA研究[2]选择将氟尿嘧啶联合铂类(FP)或卡培他滨联合铂类(XP)方案与曲妥珠单抗联合使用，证实了曲妥珠单抗联合化疗方案对Her-2阳性AGC有效。一项日本的Ⅱ期临床研究(HERBIS-1研究)[13]分析了曲妥珠单抗-替吉奥联合铂类方案的安全性和有效性。虽然HERBIS-1研究证明曲妥珠单抗-替吉奥联合铂类方案是有效并安全的，但由于患者数量较少，积累的证据并不充分。本研究探讨曲妥珠单抗-SOX方案治疗Her-2阳性AGC患者的效果是否劣于曲妥珠单抗-XELOX方案，结果发现，曲妥珠单抗-SOX组与曲妥珠单抗-XELOX组的RR、DCR、中位PFS无显著差异。此外,ToGA研究[2]中RR、DCR、中位PFS分别为47%、79%、6.7个月，HERBIS-1研究[13]中分别为68%、94%、7.8个月，与本研究结论相似，提示本研究中曲妥珠单抗联合化疗方案是有效的，且曲妥珠单抗-SOX方案的临床疗效不亚于曲妥珠单抗-XELOX方案。

表3 2组患者不良反应比较[n(%)]

与曲妥珠单抗-SOX组比较,*P<0.05。

卡培他滨的一种典型非血液学不良反应是手足综合征[14]。本研究中，曲妥珠单抗-XELOX组3～4度手足综合征的发生率显著高于曲妥珠单抗-SOX组，其他血液学及非血液学不良反应则无显著差异，与既往比较卡培他滨和替吉奥的研究[15]结果相似。由此表明，曲妥珠单抗-SOX方案的安全性优于曲妥珠单抗-XELOX方案，对于无法耐受手足综合征的Her-2阳性AGC患者而言，曲妥珠单抗-SOX方案不失为一种好的选择。

本研究结果显示，曲妥珠单抗联合SOX方案与曲妥珠单抗联合XELOX方案的疗效相当，但具有更好的安全性，曲妥珠单抗联合SOX方案可与曲妥珠单抗联合XELOX方案互换用于治疗Her-2阳性AGC。但本研究为回顾性分析，无法避免入组年龄存在的差异，且样本量小，随访时间短，远期疗效评价仅分析了中位PFS,不及分析中位总生存期精确，这些均可能造成主观偏倚，故以后还需开展高质量的前瞻性随机对照研究，以提供更多的循证医学证据指导临床实践。