益肾化湿颗粒治疗糖尿病肾病有效性与安全性的Meta分析

李翠萍 王倩 顾叶文 黄静瑶 李虎才，2 王立新，2

1广州中医药大学第二临床医学院（广州510405）；2广州中医药大学第二附属医院（广州510120）

糖尿病肾病是最常见、最严重的糖尿病慢性微血管并发症之一，已成为终末期肾衰竭的第二大病因［1⁃2］。糖尿病肾病的病因复杂，目前认为糖尿病肾病发病可能与遗传易感性、肾脏血流动力学改变及糖脂代谢紊乱等因素相关，西医治疗以控制血压血糖血脂、使用血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、限制蛋白摄入及改善微循环等为主，对糖尿病肾病尚无特效治疗［3］，而中西医联合治疗糖尿病肾病受到越来越多的关注。益肾化湿颗粒具有补脾益肾、升举清阳、化湿利水的功效，目前已有多项关于益肾化湿颗粒治疗糖尿病肾病的临床试验，本研究旨在评估益肾化湿颗粒治疗糖尿病肾病的有效性与安全性，为临床提供科学、严谨的循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准 （1）研究类型：所有使用益肾化湿颗粒治疗糖尿病肾病的随机或半随机对照试验，无论是否采用分配隐藏及盲法；（2）干预对象：所有纳入研究者均符合世界卫生组织（1999年、1985年、1980年）或美国糖尿病协会（2010年、1997年）的糖尿病诊断标准；（3）干预措施：对照组为控制血压血糖血脂、使用血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、限制蛋白摄入及改善微循环等常规西药治疗，治疗组为对照组基础上加用益肾化湿颗粒；（4）两组比较基线资料一致；（5）疗效指标：主要疗效指标为总有效率，次要疗效指标为UAER、Scr、BUN、24hUTP、FPG、2hPG、TC、TG、LDL、HDL、ALB及不良反应情况。其中药物疗效按照《中药新药临床研究指导原则》［4］标准分为显效、有效及无效，显效及有效均判定为总有效。

1.2 排除标准 （1）重复发表的文献；（2）动物实验；（3）非随机或半随机对照试验；（4）除益肾化湿颗粒外，在两组之间应用不同治疗方案；（5）无法获得结局指标的文献；

1.3 检索策略 计算机对The Cochrane、Embase、PubMed、CNKI、CBM、VIP及WanFang Data等数据库进行检索，检索截止至2019年11月1日所有益肾化湿颗粒治疗糖尿病肾病的随机或半随机对照试验。中文以“益肾化湿颗粒”、“益肾化湿”及“糖尿病肾病”为检索词，英文以“Yishen huashi gran⁃ule”、“Yishen huashi”、“Yishen huashi particle”、“di⁃abetic nephrnpathy”及“DN”为检索词。

1.4 数据提取及质量评价 由两名研究者按照检索策略独立地检索数据库，利用NoteExpress软件剔重。严格按照纳入及排除标准，独立地筛选文献，独立提取最终纳入文献数据后，交叉核对。提取的数据包括作者姓名、发表年份、例数、患者基线资料、研究设计、干预措施、干预疗程、结局指标、不良反应等内容。通过Cochrane Handbook 5.1.0偏倚风险评估工具，两名研究者独立评估文献的方法学质量。遇有分歧时，共同协商判定或由第三方评判。

1.5 统计学方法 使用Review Manager 5.3软件进行Meta分析。二分类变量使用相对危险度（RR）和95%置信区间（CI）表示，连续性变量使用均数差（MD）和95%CI。采用χ2检验，当P>0.05且I2≤50%时，表示无异质性，使用固定效应模型进行分析；当P<0.05且I2>50%时，表示存在异质性，使用亚组分析寻找其异质性来源。若仍找不到异质性来源时而两组间差异有统计学意义时，则使用随机效应模型进行分析。若该研究组包括>10个试验，则采用漏斗图评估发表偏倚。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果及流程图 初始检索文献91篇，其中CNKI 23篇，VIP 19篇，CBM 22篇及Wan⁃Fang Data 27篇，均为中文文献，未检索到英文相关文献。使用NoteExpress软件进行剔重。按照纳入与排除标准，经阅读标题、摘要及全文，最终纳入14篇文献［5⁃18］。见图1。

图1 文献筛选流程图Fig.1 Flow chart of screening studies

2.2 纳入研究的基本资料 共纳入14篇文献，共1 254例患者，其中男694例，女560例，年龄32～88岁。对照组619例，治疗组635例，其中1项研究［17］未报道各组男女例数，其余13个研究均报道了各组男女例数。对照组予常规西医治疗，治疗组在对照组基础上加用益肾化湿颗粒（每次10 g，每日2～3次），疗程为4～16周不等。其中有12项研究［6⁃11，13⁃18］报道了主要疗效指标，见表1。

2.3 纳入研究的质量评价 有5项研究［5，7⁃8，10，12］采用随机数字表法，1项研究［18］采用就诊次序分配，1项研究［6］采用抽签法分配，其余7项研究均未提及具体的随机分配方案；所有研究均未提及盲法及分配隐藏法。全部患者均完成试验，无失访、退出，所有研究未提及其他偏倚来源。见图2。

表1 纳入文献的基本资料Tab.1 Basic information of the included studies ±s

表1 纳入文献的基本资料Tab.1 Basic information of the included studies ±s

注：结局指标：①总有效率；②UAER；③Scr；④BUN；⑤24hUTP；⑥FPG；⑦2hPG；⑧TC；⑨TG；⑩LDL；⑪HDL；⑫ALB；⑬不良反应

姓名/年份刘翠兰2018［5］程延娜2017［6］胡昱月2018［7］赵毓芳2016［8］王冬燕2018［9］罗 静2018［10］陈小军2015［11］胡漪玲2016［12］陈 涛2018［13］张振宇2012［14］梁亚林2018［15］尹秀英2017［16］黄亚莲2015［17］李婧波2016［18］例数（C/T）52/52 49/49 67/67 40/40 40/40 55/55 30/30 41/45 70/70 30/30 30/40 41/41 24/26 50/50男（例）（C/T）25/23 26/24 45/46 25/28 21/22 26/25 17/16 23/26 42/40 17/16 16/18 23/22 29 26/27女（例）（C/T）27/29 23/25 22/21 15/12 19/18 29/30 13/14 18/19 28/30 13/14 14/22 18/19 21 24/23年龄（岁）对照组42～73（51.26±3.89）33～71（53.26±5.61）60～85（72.5±10.2）41～72（56.36±10.11）47～65（58.36±8.72）64～88（73.1±2.5）44～68（50.2±4.5）52～83（65.4±5.2）65～79（72.41±5.85）44～68（50）46～67（52）41～62（51.12±7.65）35～70 55～81（67.25±7.48）治疗组39～74（52.03±4.02）32～73（52.87±5.94）61～86（73.2±10.5）40～73（56.55±10.31）48～64（57.24±8.48）63～87（72.6±2.4）45～70（50.2±4.5）52～83（65.8±5.5）65～80（72.56±5.90）45～70（52）45～65（50）44～66（53.83±6.89）53～80（66.23±7.47）干预措施对照组常规西医治疗常规西医治疗常规西医治疗常规西医治疗常规西医治疗常规西医治疗常规西医治疗常规西医治疗常规西医治疗常规西医治疗常规西医治疗常规西医治疗常规西医治疗常规西医治疗治疗组益肾化湿颗粒1袋tid+对照组治疗益肾化湿颗粒1袋tid+对照组治疗益肾化湿颗粒1袋tid+对照组治疗益肾化湿颗粒1袋tid+对照组治疗益肾化湿颗粒1袋tid+对照组治疗益肾化湿颗粒1袋tid+对照组治疗益肾化湿颗粒1袋tid+对照组治疗益肾化湿颗粒1袋tid+对照组治疗益肾化湿颗粒1袋bid+对照组治疗益肾化湿颗粒1袋tid+对照组治疗益肾化湿颗粒1袋tid+对照组治疗益肾化湿颗粒1袋tid+对照组治疗常规西医治疗益肾化湿颗粒1袋tid+对照组治疗疗程（周）8 8 8 4 8 8 8 1 6 12 8 8 8 4 8疗效指标③④⑫①③④⑥⑦⑧⑩⑪⑬①②③⑥⑦⑧⑨⑩⑪①③④⑤⑥⑦⑬①⑤⑧⑨⑩⑬①②③④⑥⑬①③④⑤⑥②③⑥⑦⑬①②③④⑤⑧⑨⑩⑪⑫⑬①②③④⑥①②③④⑥⑨①②④⑬①②③⑥①②③⑥⑧⑨⑫

图2 纳入文献的质量评估Fig.2 Quality assessment of the included studies

2.3 Meta分析结果

2.3.1 总有效率的Meta分析 一共纳入12项研究［6⁃11，13⁃18］，合计1 064例患者。结果显示，各研究结果之间无异质性（P=0.59，I2=0%），故采用固定效应模型。治疗组的总有效率高于对照组（RR=0.79，95%CI：0.74～0.84），两组间差异有统计学意义（P<0.000 01）。见图3。

图3 总有效率森林图Fig.3 Forest plot of total effective rate

2.3.2 UAER的Meta分析 一共纳入9个研究［7，10，12⁃18］，合计832例患者。结果显示，各研究结果之间存在异质性（P<0.000 01，I2=95%），故采用随机效应模型进行Meta分析。治疗组降低UAER优于对照组（MD=24.37，95%CI：16.00～32.5），两组间差异有统计学意义（P<0.000 01）。

根据不同疗程（疗程≤8周、疗程>8周）分为2个亚组进行分析，结果显示：在降低UAER方面，2个亚组中治疗组的疗效均优于对照组［疗程≤8周：MD=27.53，95%CI：14.54～40.52，P<0.000 01；疗程>8周：MD=16.48，95%CI：13.03～19.92，P<0.000 01］。见图4。

图4 UAER森林图Fig.4 Forest plot of urinary albumin excretion rate

2.3.3 Scr的Meta分析 一共纳入12个研究［5⁃8，10⁃15，17⁃18］，合计1 092例患者。结果显示：各研究结果之间存在异质性（P<0.000 01，I2=96%），故采用随机效应模型进行Meta分析。治疗组降低Scr优于对照组（MD=16.19，95%CI：9.99～22.38），两组间差异有统计学意义（P<0.000 01）。

根据不同疗程（疗程≤8周、疗程>8周）分为2个亚组进行分析，结果显示：在降低Scr方面，疗程≤8周亚组中治疗组的疗效优于对照组（MD=16.51，95%CI：9.24～23.78，P<0.000 01）。而疗程>8周亚组中差异无统计学意义（MD=15.05，95%CI：-4.95～35.04，P=0.14）。见图5。

图5 Scr森林图Fig.5 Forest plot of serum creatinine

2.3.4 BUN的Meta分析 一共纳入9个研究［5⁃6，8，10⁃11，13⁃16］，合计804例患者。结果显示，各研究结果之间存在异质性（P=0.003，I2=66%），故采用随机效应模型进行Meta分析。治疗组降低BUN优于对照组（MD=1.17，95%CI：0.83～1.50），两组间差异有统计学意义（P<0.000 01）。见图6。

图6 BUN森林图Fig.6 Forest plot of blood urea nitrogen

2.3.5 其他指标 5个研究［6-7，9，13，18］比较了TC，4个研究［6-7，9，13］比较了LDL，4个研究［6⁃8，12］比较了2hPG，3个研究［5，13，18］比较了ALB，治疗组与对照组组间差异有统计学意义（P<0.05）。共有10项研究［6⁃8，10⁃12，14⁃15，17⁃18］比较了FPG，3项研究［6-7，13］比较了HDL，4项研究［8⁃9，11，13］比较了24 hUTP，5项研究［7，9，13，15，18］比较了TG，但结果显示治疗组与对照组组间差异均无统计学意义（P>0.05）。

表2 其他疗效指标比较Tab.2 Comparison of other efficacy indicators

2.4 不良反应 有7项研究［6，8⁃10，12⁃13，16］报道了不良反应，3项研究［11，14，17］报道无不良反应，4项研究［5，7，15，18］未提及不良反应。4项研究［6，10，12⁃13］报道了头晕头痛不良反应，其中治疗组9例，对照组14例；5项研究［6，10，12⁃13，16］报道口干不良反应，治疗组5例，对照组8例；2项研究［10，16］报道口苦不良反应，治疗组4例，对照组3例；1项［9］报道了胃肠道反应，治疗组与对照组各1例；还有1项［8］报道了干咳、腹泻、离子紊乱、低血压等不良反应，其中治疗组8例，对照组6例。

2.5 发表偏倚 根据主要结局指标总有效率绘制的漏斗图可见，散点分布在漏斗图的顶部，向中间集中，提示存在发表偏倚的可能性较小。见图7。

图7 总有效率的漏斗图Fig.7 Funnel plot of total effective rate

3 讨论

中医认为，糖尿病肾病属于“消渴”、“尿浊”、“水肿”、“肾消”等病症范畴，其基本病机为本虚标实，本虚以阴虚为主，标实以水湿、淤血、痰饮为主，故治疗上应注意健脾益肾、利水消肿。益肾化湿颗粒来源于李东垣《脾胃论》，主要由人参、黄芪、白术、半夏、茯苓、泽泻、防风、柴胡、羌活、独活、白芍、陈皮、炙甘草及黄连等组成。诸药合用可共奏补脾益肾、升举清阳、化湿利水之功效。在糖尿病肾病的发生机制中，炎症、氧化应激增强以及足细胞损伤是导致肾脏纤维化、蛋白尿、肌酐上升及肾功能障碍的重要因素［20⁃24］。益肾化湿颗粒在治疗糖尿病肾病方面具有重要临床价值，现代研究［25⁃26］表明，益肾化湿颗粒具有抗炎、增强机体免疫力、减少肾血流量、降低肾小球内的高滤过及高灌注、抗肾小球纤维化、减少蛋白尿、保护肾功能等作用，故益肾化湿颗粒与常规西药联用更能有效保护肾小球功能，延缓肾功能衰竭进程。

本次Meta分析结果显示：（1）治疗组患者的总有效率明显高于对照组，说明益肾化湿颗粒可以显著改善糖尿病肾病患者的临床症状及体征。（2）治疗组患者的UAER明显低于对照组，说明益肾化湿颗粒可以减少肾血流量，降低肾小球内的高滤过及高灌注。（3）治疗组患者的Scr及BUN明显低于对照组，说明益肾化湿颗粒可以改善肾功能，延缓肾损害进展。（4）治疗组患者的TC、LDL及2hPG明显低于对照组，说明益肾化湿颗粒可以降低血脂、血糖，减少肾衰加重因素。（5）治疗组患者的ALB明显高于对照组，说明益肾化湿颗粒可以改善患者的营养状态。故益肾化湿颗粒联合常规西医治疗糖尿病肾病可以减轻患者的临床症状，改善肾功能，延缓肾损害进展。纳入的研究中，均未见严重不良反应发生。其中糖尿病本身就会使患者有口干症状，故无法确定是疾病本身的症状还是使用药物引起的。此外，纳入的大部分研究不能规范报道不良反应，因此未能对益肾化湿颗粒的安全性做出相关的系统评价。

本研究的局限性和不足：（1）部分文献未描述益肾化湿颗粒生产来源，部分文献未提及糖尿病肾病病程，容易导致异质性的出现和选择性偏倚。（2）部分文献没有说明具体的随机方法及随机隐藏方法，容易造成选择性和实施偏倚。（3）部分文献没有提及治疗后不良反应及安全性情况，造成报道偏倚。（4）进行文献检索时所定语种为中文与英语，其他语种未检索，可能造成检索不全面。（5）大部分研究并未对研究对象进行辨证分型，可能导致益肾化湿颗粒联合常规西医治疗对糖尿病肾病的疗效不同。

综上所述，与西医常规治疗相比，加用益肾化湿颗粒治疗糖尿病肾病，能有效减轻患者临床症状，改善肾功能，延缓肾衰竭进程。但鉴于纳入的研究质量并不高，此结论需要谨慎看待。将来还需要更多的高质量的前瞻性、多中心、大样本、双盲随机对照试验，以便为临床提供可靠精准的循证依据。