不同中医证型肺鳞癌患者的化疗疗效及其中医干预疗效

周卫东 袁庆 艾瑛 谭为 万林林 陈凯 何丽 甘淳

1新余市人民医院中西医结合科（江西新余338000）；2江西省中医药高等专科学校医疗系（江西抚州344000）；3广东省医学科学中医科（广州510080）；4广东省老年医学研究所中医科（广州510080）；5新余市人民医院肿瘤内科（江西新余338000）；6江西中医药大学第二附属医院（江西南昌330012）

目前，第三代细胞毒剂联合铂类抗肿瘤药物仍是对于晚期肺鳞癌的推荐方案。顺铂或卡铂与第三代细胞毒性药物如紫杉醇、多西他赛、长春瑞滨或吉西他滨的结合仍然是欧洲肿瘤（ESMO）指南中治疗晚期肺鳞癌的主要方案［1］。这些药物缺少明显的靶向，这导致在杀死肿瘤细胞的同时也杀死正常细胞，患者在治疗过程中常出现极大的毒性反应，然而中医中药在抗肿瘤［2⁃3］、增加细胞毒性药物的敏感性［4］及缓解细胞毒性药物的毒副作用有独特的优势［4⁃5］。本研究临床观察发现：不同中医证型肺癌患者化疗抗肿瘤的效果不一，某些中医证型患者较其他中医证型患者更易产生肿瘤内在性多药耐药，对化疗不敏感。本研究通过观察不同中医症候分型的肺鳞癌患者化疗效果，以及中医辨证施治辅助化疗，旨在为肺鳞癌患者的临床治疗提供更有效的方案。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 入本院2017年3月至2019年8月患者119例。采用前瞻性队列研究的设计，将中西医综合治疗作为暴露因素，按受中西医综合治疗与否及中医辨证分型将患者分组。设单纯化疗组（A组），经辨证分为气阴两虚型化疗组（A1组）、瘀阻肺络型化疗组（A2组）；另设化疗联合中医干预组（B组），辨证为气阴两虚型设为化疗联合补中益气汤合沙参麦冬汤组（B1组）、辨证为瘀阻肺络型，设为化疗联合血府逐瘀汤组（B2组）。其中，A1组共30例，男19例，女11例，年龄40～72岁；Ⅲb期9例，Ⅳ期21例；肿瘤直径2.62～5.33 cm。A2组共30例，男20例，女10例，年龄36～75岁；Ⅲb期8例，Ⅳ期22例；肿瘤直径2.64～5.45 cm。B1组共30例，男22例，女8例，年龄40～76岁；Ⅲb期12例，Ⅳ期18例；肿瘤直径2.53～5.75 cm。B2组共29例，男18例，女11例，年龄39～76岁；Ⅲb期9例，Ⅳ期21例；肿瘤直径2.68～5.57 cm。4组患者性别、年龄、肿瘤直径大小、卡氏评分等一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。本研究已获得医学伦理委员会批准，所有患者均已对本研究知情同意并签署相关文件。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 参照2017年中华临床肿瘤学会编著的《中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性肺癌诊疗指南》肺鳞癌的诊断标准［6］，肺鳞癌分期采用2015年国际肺癌研究学会公布的第8版肺癌TNM分期系统修订稿［7］。按照上述诊断标准，凡符合病理或细胞学诊断的Ⅲb、Ⅳ期肺鳞癌患者。

1.2.2 中医诊断标准 中医辨证参照薛博瑜、吴伟主编的全国高等医学院校中医药列教材《中医内科学》肺癌气阴两虚证、瘀阻肺络证有关内容［8］。

1.3 纳入标准与排除标准 纳入标准：（1）符合中西医诊断标准的患者；（2）以往未行手术及放、化疗；（3）肺部存在可测量的病灶；（4）年龄18岁～80岁，预计生存期将>3个月；（5）KPS≥70分，治疗前完善血常规、肝肾功能及心电图等相关检查，患者均无严重并发症，无明显化疗禁忌；（6）未服用中成药、免疫增强剂等抗肿瘤治疗。排除标准：（1）不符合中西医诊断标准者；（2）年龄不符者；（3）患精神障碍疾病或严重智力障碍者；（4）主要脏器功能异常；（5）患有慢性阻塞性肺病、间质性肺病、肺纤维化。

1.4 治疗方法 单纯化疗组：气阴两虚型（A1组）、瘀阻肺络型（A2组）化疗采用吉西他滨（江苏豪森药业集团有限公司，产品批号：190702）静脉滴注，剂量1 000 mg/m2，加入100 mL浓度为0.9%氯化钠溶液中，第1、8天，每21天为1个疗程。连续化疗2个疗程；顺铂（江苏豪森药业集团有限公司，产品批号：190702）静脉滴注，剂量25 mg/m2，加入250 mL浓度为0.9%氯化钠溶液中，第1、2、3天，每21天为1个疗程，连续化疗2个疗程。化疗联合中药干预组：在给予同A组方案化疗的基础上予中医中药辨证施治，B1组予补中益气汤合沙参麦冬汤，药物组成（出处：《脾胃论》、《温病条辨》）：黄芪15 g、党参15 g、白术10 g、当归10 g、陈皮6 g、升麻6 g、柴胡12 g、沙参15 g，麦冬15 g，玉竹10 g，天花粉15 g，扁豆6 g；每天1剂，水煎取药汁300 mL，分2次服用，早晚餐后30 min温服。B2组予血府逐瘀汤，药物组成（出处：《医林改错》）：桃仁12 g，红花9 g，当归9 g，生地黄9 g，川芎4.5 g，赤芍6 g，牛膝9 g，桔梗4.5 g，柴胡3 g，枳壳6 g，甘草3 g；每天1剂，水煎取药汁300 mL，分2次服用，早晚餐后30 min温服。两组患者化疗前后均做血常规、肝肾功能、心电图、胸片、胸部CT等检查。所有患者治疗2个疗程，3周/疗程。后评价疗效及评估毒副作用。

1.5 观测指标和疗效评价 （1）肿瘤客观疗效评价［9］根据瘤体变化按照WTO实体瘤疗效评价标准，治疗前后瘤体分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）和进展（PD）。总有效率=（CR例数+PR例数）/总例数×100%。（2）生存质量评价［9］根据患者生活功能状况进行Karnofsky评分标准，治疗后较治疗前增加10分或10分以上者为改善，减少10分及以上者为下降，上升或下降少于10分为稳定。（3）中医症状改善［10］患者于治疗前及治疗后分别进行中医症状评分，分数分别相加总计积分情况比较。评分标准：临床症状无计0分，轻度计1分，中度2分，重度3分，包括咳嗽、咳痰、气短、咯血、疼痛、纳差、发热、胸闷、胸痛、头目眩晕、口干。（4）药物毒性反应［9］依据WHO抗癌药物常见毒副反应分级标准进行评价。

1.6 统计学方法 采用软件SPSS 22.0进行统计分析。计数资料以例数和率（%）表示，组间比较采用χ2检验；计量资料用均以（）表示，采用单因素方差分析，方差齐性检验使用Levene检验，方差齐时，组间两两比较采用LSD⁃t法。方差不齐时，组间两两比较采用dunnett T3法。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 抗肿瘤近期疗效比较 单纯化疗组的比较：与A1组相比，A2组有效率明显更高，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。单纯化疗组与化疗组配合中医干预组疗效比较：与A1组相比，B1组有效率但无差异（P>0.05），见表2；与A2组相比，B2组有效率差异均无统计学意义（P>0.05），见表3。

表1 不同中医分型单纯化疗组疗效比较Tab.1 The curative effects of patients were compared between A1 group and A2 group

2.2 生存质量 气阴两虚型单纯化疗组与化疗联合中医干预组的比较：与A1组相比，B1组提高率及提高稳定率明显高更高（P<0.05），见表4；瘀阻肺络型单纯化疗与化疗联合中医干预组的比较：与A2组相比，B2组提高率及提高稳定率明显高更高（P<0.05），见表5。

表2 气阴两虚型单纯化疗组与化疗联合中医干预组疗效比较Tab.2 The curative effects of patients with deficiency type of both Qi and Yin syndrome were compared between simple chemotherapy group and chemotherapy combined with TCM group

表3 瘀阻肺络型单纯化疗组与中医配合化疗组疗效比较Tab.3 The curative effects of patients with Yu blocking the Luo syndrome were compared between simple chemotherapy group and chemotherapy combined with TCM group

表4 气阴两虚型肺鳞癌单纯化疗患者与化疗联合中医干预患者生存质量比较Tab.4 The curative effects of patients with deficiency of Qi and Yin were compared between simple chemotherapy group and chemotherapy combined with TCM group

表5 瘀阻肺络型肺鳞癌单纯化疗患者与化疗联合中医干预患者生存质量比较Tab.5 The curative effects of patients with Yu blocking the Luo were compared between simple chemotherapy group and chemotherapy combined with TCM group

2.3 不良反应 4组患者均接受2个周期化疗后，进行不同两组间进行χ2检验。不同中医分型的单纯化疗组间比较：与A1组相比，A2组的恶心呕吐的总发生率明显更少（P<0.05）。单纯化疗组与中化疗联合中医干预组的比较：与A1组比较，B1组的恶心呕吐、白细胞减少总发生率明显更少（P<0.05）。与A2组相比，B2组的肝损伤总发生率明显更少（P<0.05）。见表6。

表6 不良反应比较Tab.6 The incidence rate of adverse reactions was compared between different two groups

2.4 中医临床症状改善情况 4组治疗前后进行多组间均数比较（单项方差分析）。治疗前，A1组、A2组、B1组、B2组中医临床评分组间比较差异均无显著性（P>0.05）。治疗后，不同中医分型单纯化疗组间比较：与A1组相比，A2组中医评分明显更低（P<0.01）；单纯化疗组与化疗联合中医干预组的比较：与A1组相比，B1组中医临床评分明显更低（P<0.01）；与A2组治疗后相比，B2组治疗后中医临床评分明显更低（P<0.01），见表7。

表7 中医症状评分比较Tab.7 Comparison of TCM symptom score among different groups±s，分

表7 中医症状评分比较Tab.7 Comparison of TCM symptom score among different groups±s，分

注：与A1组治疗后相比，#P<0.01；与A2组治疗后比较，*P<0.01

组别A1组B1组A2组B2组例数30 30 30 29治疗前10.93±2.65 11.17±2.74 11.07±2.94 11.10±2.66治疗后8.50±2.00 5.17±1.64#6.63±1.65#5.07±1.39*

3 讨论

临床上由于肺癌患者病情复杂及地域等因素，其证候分类的相关文献报道也不尽相同。2017年全国高等医学院校中医药类系列教材《中医内科学》将肺癌分为气阴两虚、阴虚毒热、痰热蕴肺、瘀阻肺络、肺脾气虚［8］，然而，有研究［11］表明，气阴两虚占比为39.8%、瘀阻肺络（36.7%），明显高于阴虚热毒（8.2%）、痰湿蕴肺型（15.3%）。吕方等［12］研究结果发现鳞癌以气阴两虚型（55.6%）、瘀阻肺络型（26.7%）为主。因此，将这两种中医分型的患者作为研究对象具有较大的意义。

实体瘤疗效评价是肿瘤疗效评价的客观指标，从本研究的结果来，瘀阻肺络型化疗组（A2组）较气阴两虚型化疗组（A1组）有效率明显更高，差异有统计学意义，这说明瘀阻肺络型患者抗肿瘤效果明显强于气阴两虚型患者，气阴两虚型肺鳞癌患者可能较瘀阻肺络型肺鳞癌患者更易产生肿瘤内在性多药耐药。此外，瘀阻肺络型化疗组较气阴两虚型化疗组相比，恶心呕吐的总发生率明显更少，中医临床症状明显改善。这可能是因为肿瘤化疗药物在杀伤肿瘤细胞的同时，对正常的组织细胞也产生一定程度的损伤［13］，而从中医的角度上看，化疗药物导致人体伤精耗气，而气阴两虚型患者本身正气虚弱，化疗药物致患者正气的进一步衰弱，津血亏乏，加重临床症状及不良反应。因此，患者中医辨证分型可能有助于判断肺鳞癌细胞对化疗药物的敏感程度，有助于实施个体化方案治疗肺鳞癌，还能对患者的预后的判断提供帮助。

有研究［14］表明，中医药配合化疗治疗较单纯的化疗治疗可以提高中位生存期，及1、2年生存率，且可以提高生存质量，缓解症状及减轻不良反应。本研究表明，与单纯化疗组（A1组、A2组）相比，相对应的中医配合化疗组（B1组、B2组）抗肿瘤疗效无显著差异，但生存质量提高率及提高稳定率明显更高，不良反应发生率明显降低，症状明显改善。这说明补中益气汤合沙参麦冬汤、血府逐瘀汤能改善相应中医证型的行化疗肺鳞癌患者的不良反应，提高生存质量，改善临床症状。现代研究表明，补中益气汤有调节胃肠功能、调节免疫功能、退热、减少骨髓细胞凋亡及促使骨髓抑制小鼠骨髓造血功能恢复、抗肿瘤等作用［15⁃18］。有抗沙参麦冬汤有抗氧自由基损伤、提高免疫功能作用［18⁃19］。血府逐瘀汤能有效抑制血小板活化、改善血栓前状态、抗动脉粥样硬化、减轻炎反应、降低血脂、抗氧化应急反应、促进血管生成、保护神经、改善神经功能障碍等作用［21⁃25］。这些作用一方面能改善肿瘤引起的并发症，增强免疫力，另一方面能减少化疗引起的不良反应，从而该达到提高生存质量、改善症状、减少不良反应的作用。此外，从中医理论上看，GP方案性寒，而补中益气汤具有补中益气、升阳举陷、甘温除热之功效，全方偏温，血府逐瘀汤活血祛瘀，温经止痛，全方亦偏温，因此从性味上能遏GP方案之寒，这也是减少不良反应的中医理论依据。

综上所述，瘀阻肺络型肺鳞癌患者对GP化疗方案的敏感程度明显强于气阴两虚型，且不良反应更少，临床症状更轻。而按不同中医分型的肺鳞癌患者，化疗后是否获益仍有待进一步研究。中医药能提高肺鳞癌患者生存质量、降低化疗引起的不良反应，改善临床症状，其对生存期的影响仍有待进一步的研究。