2-氟-6-三氟甲基苯磺酰氯的合成工艺研究

杜友兴 何 立

(上海康鹏科技股份有限公司，上海 200331 )

0 前言

五氟磺草胺(penoxsulam)，化学名称为3-(2,2-二氟乙氧基)-N-(5,8-二甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-C]嘧啶-2-基)-α,α,α-三氟甲苯基-2-磺酰胺，是美国陶氏益农公司(Dow Agro Sciences) 以磺酰脲类化合物为先导、利用生物等排理论发现并开发的一种苗后除草剂，广泛应用于全球水稻作物上的草害防除，它于2004年9月24日在美国EPA正式注册登记，2005年在美国南部稻区推广应用，2008年在中国登记，目前在我国登记的剂型为2.5%的油悬浮剂[1]。合成五氟磺草胺的中间体有两个：2-氨基-5,8-二甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶和2-氟-6-三氟甲基苯磺酰氯[2]。

对于中间体2-氟-6-三氟甲基苯磺酰氯的合成，常见的合成路线有以下4条：

1)以2-氟-6-三氟甲基苯胺为原料，首先制备重氮盐，然后在氯化亚铜的催化下与氯化亚砜的二氧化硫溶液反应得到目标化合物，反应收率80%，合成路线见图1[3]。

图1 2-氟-6-三氟甲基苯磺酰氯的合成路线一

2)以2-氟-6-三氟甲基烷基硫苯为原料，通氯气进行氯氧化反应，然后经分离纯化得到目标化合物，反应收率90%，合成路线见图2[4]。

图2 2-氟-6-三氟甲基苯磺酰氯的合成路线二

3)以2-氯-6-三氟甲基苯胺为原料，经重氮化、酰氯化制得2-氯-6-三氟甲基苯磺酰氯，再经氟化钾取代得到目标产物，反应收率81%，合成路线见图3[5]。

图3 2-氟-6-三氟甲基苯磺酰氯的合成路线三

4)以邻三氟甲基苯胺为原料，经过酰化、烷基化、硝化、脱烷基、还原、重氮化、氟化、水解和磺酰化反应得到目标化合物，总收率约为28%，合成路线见图4[6]。

图4 2-氟-6-三氟甲基苯磺酰氯的合成路线四

2-氟-6-三氟甲基苯磺酰氯是制备五氟磺草胺的关键中间体之一。上述4条合成路线中，路线一以2-氟-6-三氟甲基苯胺为原料，原料昂贵又不易获得，且金属铜盐对环境有较大污染；路线二用氯气氧化的方法制备2-氟-6-三氟甲基苯磺酰氯，该方法的副产物硫醇为有恶臭的物质，生产环境气味大，并且使用氯气作氧化剂，毒性大、危险性高；路线三以2-氯-6-三氟甲基苯胺为原料，同样存在成本较高和铜盐污染的问题；路线四反应步骤长，操作繁琐，产生“三废”较多，成本高。综上所述，现有工艺路线均存在成本较高、环境友好性差、安全风险大、后处理繁琐等缺点，因此，研究一种工艺风险小的2-氟-6-三氟甲基苯磺酰氯的制备方法是目前需要解决的技术问题。结合上述4种路线的优点，开发了以间氟三氟甲苯为原料、经邻位锂化和酰氯化两步反应 “一锅法”的工艺路线，反应总收率为86.8%，合成路线见图5。该路线原料简单易得，操作较为方便，产生“三废”较少，成本较低，是适合工业生产的工艺路线。

图5 2-氟-6-三氟甲基苯磺酰氯的合成路线五

1 试验部分

1.1 试验原料

间氟三氟甲苯，99%，江苏大华化学工业有限公司；正丁基锂己烷溶液，质量分数10%，国药集团化学试剂公司；硫酰氯，98%，国药集团化学试剂公司。其他原料均为商业可得的国产工业级产品，未经过处理直接使用。

1.2 试验仪器

气相色谱-质谱联用仪，HP6890/5973MSD型，EI离子源，美国HP公司；液相色谱仪，安捷伦1200系列，美国安捷伦公司；气相色谱仪，岛津GC-2014C，毛细管柱，日本岛津公司；核磁共振仪，Advance DMX400型，TMS为内标，德国Bruker公司。

1.3 2-氯-6-三氟甲基苯磺酰氯的合成

在氮气保护下，5 L四口瓶中加入164.1 g (1.0 mol) 间氟三氟甲苯、1 312.8 g无水四氢呋喃和5.0 g催化剂CS-8。降温至-50 ℃，控制滴加速率，缓慢滴加质量分数为10%的正丁基锂己烷溶液705.0 g(1.1 mol)，滴加时间2.0 h，使反应体系温度不高于-60 ℃。滴加完毕，先在-50 ℃保温反应2.0 h，后慢慢升温至-40 ℃。

控制内温为-30 ℃，缓慢将162.0 g (1.2 mol)硫酰氯滴加至上述反应液中。滴加完毕，-30 ℃保温反应2 h。减压脱溶回收溶剂，然后加入788.0 g二氯甲烷和328.2 g水，静置分液。得到的二氯甲烷相用10%碳酸氢钠100 g洗涤，静置分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤、回收二氯甲烷后减压蒸馏得到无色液体232.2 g，冷却至室温后变为类白色固体，气相色谱含量98.2%，收率86.8%。核磁共振氢谱(1H-NMR)(CDCl3，300 MHz)：δ7.47 (m，1 H) ，δ8.62(s，1H)；核磁共振碳谱(13C-NMR)(CDCl3，300 MHz)：120.0，121.1，121.9，127.9，130.9，137.4，159.8；GC-MS(气相色谱-质谱联用)，m/z(%)：262.0 (M+,100)。

1.4 收率的计算

使用高效液相色谱( HPLC) 对合成产物中的2-氟-6-三氟甲基苯磺酰氯进行定量检测。色谱分析条件:Eclipse XDB-C18液相柱，柱长15 cm，检测波长210 nm。流动相为乙腈和0.1%的磷酸水溶液，梯度洗脱，流速1.0 mL/min，柱温40 ℃，进样量10 μL。采用峰面积外标标准曲线法定量，计算产物2-氟-6-三氟甲基苯磺酰氯的收率。计算公式如式1所示。

y1=a1×b1

(1)

式中，y1为2-氟-6-三氟甲基苯磺酰氯的收率，a1为HPLC 分析的2-氟-6-三氟甲基苯磺酰氯的转化率，b1为HPLC 分析的2-氟-6-三氟甲基苯磺酰氯的选择性。

2 结果与讨论

2-氟-6-三氟甲基苯磺酰氯的合成由两步反应组成，首先是间氟三氟甲苯与丁基锂发生邻位锂化反应，得到取代的苯基锂，然后取代的苯基锂再与硫酰氯发生酰氯化反应得到产品。分别对锂化反应和酰氯化反应的条件进行讨论。

2.1 锂化反应条件优化

由于间氟三氟甲苯分子中的氟原子和三氟甲基均为较好的邻位导向基团，导致邻位氢的酸性增强，从而实现邻位氢的锂-氢交换发生锂化反应得到取代的苯基锂，然后取代的苯基锂再与硫酰氯发生酰氯化反应得到产品。其主要影响因素是锂化试剂和反应温度。

2.1.1锂化试剂的选择

芳香化合物邻位锂化反应常用的锂化试剂有正丁基锂(n-BuLi)、正丁基锂和二异丙胺的络合物(LDA)以及正丁基锂和四甲基乙二胺(TMEDA)的络合物。采用不同的锂化试剂，由于其碱性和反应活性不同，从而对锂化反应产生影响。锂化试剂的用量，影响到锂化反应的完全程度。锂化试剂用量少，锂化反应不完全，锂化试剂过量太多，会产生较多的副反应。维持锂化反应温度在-50 ℃，考察上述3种锂化试剂对锂化反应的影响，试验结果见图6。

图6锂化试剂对收率的影响

由图6可见，采用不同的锂化试剂进行反应，反应收率不同。随着锂化试剂的用量增加，反应收率呈先上升后降低的趋势。当间氟三氟甲苯与正丁基锂物质的量比为1.0 ∶1.1时，反应收率最高。

2.1.2锂化反应温度的选择

当采用正丁基锂作为锂化试剂时，锂化试剂的活性随温度的升高而增加。固定间氟三氟甲苯与正丁基锂物质的量比为1.0 ∶1.1，考察锂化反应温度对收率的影响，试验结果见图7。

图7锂化反应温度对收率的影响

由图7可见，随着锂化反应温度的升高，收率呈逐渐降低的趋势。锂化反应温度在-50～-70 ℃之间时，收率变化不大，继续升高反应温度，收率急剧降低。因此，确定锂化反应的温度为-50 ℃。

2.2 酰氯化反应条件优化

间氟三氟甲苯与正丁基锂形成的取代的苯基锂中间体，在一定温度下滴加硫酰氯即可得到2-氟-6-三氟甲基苯磺酰氯，反应的主要影响因素是硫酰氯的用量和酰氯化反应的温度。

2.2.1硫酰氯用量的选择

固定酰氯化反应的温度为-30 ℃，考察硫酰氯用量对收率的影响，试验结果见图8。

图8硫酰氯用量对收率的影响

由图8可见，随着硫酰氯用量的增加，收率首先呈现出增加的趋势，当硫酰氯的用量增加到一定程度时，可能是由于副产物增加的原因，反应收率反而略有降低。当间氟三氟甲苯与硫酰氯物质的量比为1.0 ∶1.2时，收率最高为86.8%。

2.2.2酰氯化反应温度的选择

酰氯化反应温度主要影响反应的快慢和杂质的多少。在合适的反应温度下，反应快，杂质少，收率高。固定硫酰氯用量，考察酰氯化反应温度对收率的影响，试验结果见图9。

图9酰氯化反应温度对收率的影响

由图9可知，随着反应温度的升高，反应收率逐渐增大，当反应温度为-30 ℃时，反应收率达到最高，继续升高温度，反应收率反而有所下降。这可能是因为反应温度太低，反应慢甚至不反应；而反应温度过高，反应加快，但反应的副产物也相应增加，都造成了反应收率的降低。因此，该反应最佳温度为-30 ℃。

3 结论

对2-氟-6-三氟甲基苯磺酰氯的合成工艺进行了研究，开发了2-氟-6-三氟甲基苯磺酰氯的合成路线，经单因素试验对反应条件进行了优化。优化后的反应条件为：锂化反应以n-BuLi作为锂化试剂，反应温度-50 ℃，间氟三氟甲苯与正丁基锂物质的量比为1 ∶1，磺酰化反应温度为-30 ℃，间氟三氟甲苯与硫酰氯物质的量比为1.0 ∶1.2。经优化后，反应收率为86.8%，产品经气相色谱检测的含量为98.2%。