五氟苯酚的合成工艺研究

崔永涛 汪奇辉 何 立

(上海康鹏科技股份有限公司，上海 200331)

0 前言

含氟精细化学品主要包括含氟中间体、含氟医药农药和含氟表面活性剂等。目前，芳香族氟化物有十几个大类，近千个品种，而国内仅氟苯类、三氟甲苯类、氟氯苯类和氟苯胺类化合物有批量生产，因此，开发含氟化合物的合成工艺显得尤为重要[1-4]。

五氟苯酚作为一种重要的化学中间体，因其在医药和电子材料领域的广泛应用，受到了越来越多的关注和研究。五氟苯酚多用于制备多肽合成的五氟苯基活性酯，其能促进肽键的形成。因为肽键形成最重要的一点是反应高效且没有副反应，所以五氟苯酚酯在多肽合成方面得到了广泛应用。五氟苯酚酯既可以用于多肽的固相合成，也可以用于液相合成。

五氟苯酚可用于制备国际医药巨头Gilead(吉利德)研制成功的治疗丙型肝炎的新药索非布韦(Sofosbuvir)。丙型肝炎是一种由丙型肝炎病毒(HCV)感染引起的病毒性肝炎，严重危及人类的健康和生命。据世界卫生组织公布的数据，全球约有1.8亿人感染丙型肝炎病毒，每年新发丙肝约3.5万例。推测我国丙肝病毒携带者约4 500万，占全球总数的1/4。因此，治疗丙肝的高端药物在国内医药市场需求很大[5]。

索非布韦于2013年12月6日经美国食品药品监督管理局(FDA)批准在美国上市，2014年1月16日经欧洲药品管理局(EMEA)批准在欧盟各国上市。该药物是首个无需联合干扰素就能安全有效治疗某些类型丙肝的药物。2014年10月，FDA 批准了吉利德公司目前最新的丙肝治疗药物——二联复方制剂Harvoni (R)(ledipasvir 90 mg/sofosbuvir 400 mg)。因此，在药物市场上，索非布韦合成中必须使用的五氟苯酚也成为各家医药公司和化工企业研发的重点。同时，作为液晶材料的一个重要原料，该产品也受到越来越多液晶原料供应商的关注。

目前，对于五氟苯酚制备方法的报道大致有如下几种[6-10]：1)六氟苯碱性水解；2)五氟溴苯碱性水解，该方法以铜盐为催化剂，在碱性条件以及高温高压下反应，五氟溴苯酸化后生成五氟苯酚；3)先以五氟溴苯制备五氟苯硼酸，然后氧化得到五氟苯酚。

上述3种制备工艺存在的主要问题分别是：1)采用六氟苯为原料，原料成本高，且副产物多。2)采用五氟溴苯或五氟氯苯为原料，反应需要高温高压条件，反应剧烈、危险性大，且副产物多、收率不理想，该工艺采用有毒且容易造成环境污染的铜盐作为催化剂，产生大量含铜废水，对环境有不良影响，而且产物不易于提取，不利于大规模生产，也无法满足市场需求；五氟溴苯或五氟氯苯价格较高，若将溴或氯原子引入五氟苯生成五氟溴苯或五氟氯苯，再与异丙基氯化镁交换使卤原子离去的方法，不仅增加了制造成本，造成溴或氯原子浪费，而且产生了含卤素废水，不符合绿色化学理念。3)采用五氟溴苯或五氟氯苯合成五氟苯硼酸，然后氧化得到五氟苯酚，此方法同样存在溴资源浪费、原子经济性低和环境污染等弊端。

鉴于以上所述现有技术的缺点，研究了一种五氟苯酚的制备方法，以便宜易得的五氟苯为原料，不经氯化或溴化，直接经格氏反应、五氟苯硼酸氧化得到目标产物。此方法具有原料廉价、生产成本低、避免了溴或氯资源的浪费、反应温和、工艺安全性高等特点。其合成路线见图1。

图1五氟苯酚的合成路线

1 试验部分

1.1 试验原料

2,3,4,5,6-五氟苯，上海阿拉丁生化科技股份有限公司，99.0%；硼酸三甲酯，上海化学试剂公司，化学纯；双氧水，上海化学试剂公司，化学纯；其他原料均为商业可得的国产工业级产品，未经处理直接使用。

1.2 试验仪器

HP6890/5973MSD型气相-质谱联用仪，EI离子源，美国HP公司；岛津GC-2014C气相色谱仪，毛细管柱，日本岛津公司；Advance DMX400型核磁共振仪，TMS为内标，德国Bruker公司。

1.3 五氟苯硼酸(化合物2)的合成

氮气保护下，在10 L四口瓶中加入1 008.0 g五氟苯(6.0 mol)和2 000 g甲苯，在内温为-5～0 ℃条件下滴加20%的i-PrMgCl四氢呋喃溶液3 382.0 g，保温反应4 h，滴加硼酸三甲酯717.0 g (6.89 mol)，保温反应4 h，反应结束，将反应液滴加至15%的稀盐酸中淬灭，用甲苯萃取，有机相浓缩，烘干得五氟苯硼酸1 207.0 g，用气相色谱(GC)面积归一法测得纯度(A%)为99.0%，收率为95.0%。

核磁共振氢谱(1H NMR)分析结果(DMSO，400 MHz)：δ2.0(s，2H)；核磁共振碳谱(13C NMR)分析结果(CDCl3，400 MHz)：111.3，137.3，143.3，148.6；气相色谱-质谱联用分析结果(GC-MS)，m/z(%)：212.01(100)。

1.4 五氟苯酚(化合物3)的合成

在10 L三口瓶中加入3 175.0 g甲苯，1 270.0 g五氟苯硼酸(5.99 mol)。保持内温为20～30 ℃，滴加双氧水741.0 g (5.99 mol)，保温反应24 h。加入固体亚硫酸钠淬灭至淀粉KI试纸不变蓝色，静置分层，分去水相，用300 g甲苯萃取水相，合并有机相，浓缩得产物粗品。精馏(真空0.08～0.09 MPa，内温78～120 ℃，顶温80～82 ℃收集正馏分)，得到五氟苯酚937.0 g，GC面积归一法纯度(A%)>99.0%，收率为85.0%。

核磁共振氢谱(1H NMR)分析结果(DMSO，400 MHz)：δ5.35(s，1H)；核磁共振碳谱(13C NMR)分析结果(CDCl3，400 MHz)：130.1，135.9，143.4，144.6；气相色谱-质谱联用分析结果(GC-MS)，m/z(%)：183.99(100)。

2 结果与讨论

2.1 化合物2的合成工艺条件优化

一般格氏试剂是由卤代烷与镁屑在干燥的有机溶剂中反应制备或卤代烷与格氏试剂发生格氏交换制备，该方法会造成卤素原子浪费。本研究以五氟苯为原料进行格氏反应后再与硼酸酯反应，水解得到五氟苯硼酸。此外，还通过改变反应中有机溶剂的种类、反应温度、格氏试剂种类和硼酸酯种类等考察了不同因素对于反应的影响。

2.1.1有机溶剂种类对反应的影响

格氏反应在非质子溶剂中进行，可根据反应情况选择适当的溶剂种类和使用量，以使溶剂体系的极性及溶解性适合反应。在试验研究中，保持反应温度为-5～0 ℃，固定m(溶剂) ∶m(五氟苯)=2.0 ∶1.0，考察了常用有机溶剂对反应收率的影响，试验结果见表1。

表1 有机溶剂的种类对反应的影响

由表1可见，固定m(溶剂) ∶m(五氟苯)=2.0 ∶1.0，以四氢呋喃、甲基四氢呋喃为溶剂，反应收率都较高，考虑到生产成本，选取甲苯作为反应溶剂。

2.1.2格氏试剂种类及用量对反应的影响

格氏反应中采用了常用的异丙基格氏试剂和丁基格氏试剂，保持反应温度为-5～0 ℃，n(格氏试剂) ∶n(五氟苯)=1.1 ∶1.0，以甲苯为反应溶剂，考察了格氏试剂种类及用量对反应收率的影响，试验结果见表2。

表2 格氏试剂种类及用量对反应的影响

由表2可见，反应中n(格氏试剂) ∶n(五氟苯)=1.1 ∶1.0，在甲苯溶剂中，异丙基氯化镁作格氏试剂时反应收率最高，而且异丙基氯化镁的成本也最低，因此，工艺中选择异丙基氯化镁作格氏试剂。

2.1.3温度对反应的影响

以甲苯为反应溶剂，以异丙基氯化镁作为格氏反应试剂，并且固定异丙基氯化镁用量为n(i-PrMgCl) ∶n(五氟苯)=1.1 ∶1.0，考察了反应温度对反应收率的影响，见表3。

表3 反应温度对反应的影响

由表3可知，反应温度太低不利于格氏试剂与五氟苯的反应，造成反应不完全，收率偏低，反应温度在-10～10 ℃之间时，收率最高,可达到95.0%，随着反应温度继续升高，副反应随之增加，收率下降。

2.2 氧化反应的工艺条件

五氟苯硼酸与氧化物发生氧化反应生成五氟苯酚。考察了有机溶剂的种类、反应温度、氧化剂种类及其用量等不同因素对于反应收率的影响。

2.2.1溶剂对氧化反应的影响

本研究中氧化反应所使用的反应溶剂是水和有机溶剂的组合，保持反应温度为20～30 ℃，固定有机溶剂的用量为m(溶剂) ∶m(五氟苯硼酸)=2.5 ∶1.0，考察了常用有机溶剂对反应收率的影响，试验结果见表4。

表4 有机溶剂的种类对反应的影响

由表4可见，反应温度为20～30℃时，固定m(溶剂) ∶m(五氟苯硼酸)=2.5 ∶1.0，以二氯甲烷、三氯甲烷等卤代烷以及水作溶剂时收率偏低，以芳香烃类作溶剂时收率较高，其中以甲苯为溶剂时收率最高，因为甲苯成本低，所以选取甲苯作反应溶剂。

2.2.2温度对氧化反应的影响

氧化反应采用甲苯作溶剂，采用双氧水作氧化剂，反应时间为24 h，考察了不同反应温度对反应收率的影响，试验结果见表5。

表5 反应温度对氧化反应的影响

由表5可见，当反应温度低于10 ℃时，反应不完全，收率偏低；反应温度为20～30 ℃时，副反应减少，杂质含量低，收率可达到85.0%；当温度大于50 ℃时，反应副产物增加，收率下降。

2.2.3氧化物种类以及用量对反应的影响

采用甲苯作溶剂，反应时间为24 h，反应温度为20～30 ℃，考察了不同氧化剂以及用量对反应收率的影响，试验结果见图2。

图2氧化物种类以及用量对反应的影响

分别考察了NaClO、NaIO4、KMnO4、NaMnO4以及双氧水作氧化试剂对反应的影响。

由图2可见，随氧化剂用量的增大反应收率提高，在n(氧化剂) ∶n(五氟苯硼酸)=1.0 ∶1.0左右时，收率达到最高，继续增大氧化剂用量，收率不再提高。

比较不同种类的氧化剂，在相同的用量下，双氧水的氧化效果最好，反应收率最高可达到85.0%。

因此，比较上述5种氧化剂的催化效果及用量，确定以双氧水为氧化试剂，其用量为n(H2O2) ∶n(五氟苯硼酸)=1.0 ∶1.0。

3 结论

研究了五氟苯酚的合成工艺：1)以五氟苯为起始原料，在甲苯溶剂中与异丙基氯化镁反应，再与硼酸三甲酯反应得到五氟苯硼酸，反应收率95.0%；2)五氟苯硼酸在甲苯溶剂中以双氧水作为氧化试剂，得到五氟苯酚。

研究了反应温度对五氟苯硼酸合成收率的影响，确定了适宜的反应温度为20～30 ℃；探讨了氧化试剂的种类及用量对反应的影响，确定了五氟苯硼酸与双氧水物质的量比为1.0 ∶1.0，优化后本步收率可达到85.0%。

该工艺原料廉价易得，工艺条件安全，避免了溴或氯资源的浪费，成本低，对环境污染小。此工艺路线短，反应温和，纯化处理简便，产品纯度高、质量稳定，适合工业化生产。