3,3,3-三氟-2-羟基丙酸乙酯的制备及应用进展

2022-09-05徐卫国张建君

浙江化工 2022年8期

徐卫国，张建君

（浙江省化工研究院有限公司，浙江杭州 310023）

3,3,3-三氟-2-羟基丙酸乙酯，英文名：ethyl 2 -hydroxy -3,3,3 -trifluoropropanoate，CAS 号：94726-00-8，分子式：C5H7F3O3，分子量：172.1，熔点：40 ℃～41 ℃。其结构式见Scheme 1。

Scheme 1 3,3,3-三氟-2-羟基丙酸乙酯的结构

1 制备方法

1.1 以3,3,3-三氟-2-氧代丙酸乙酯为原料

向100 mL 圆底烧瓶中加入3,3,3-三氟-2-氧代丙酸乙酯(5.0 g，29.4 mmol)、乙醚(50 mL)。将混合物冷却至0 ℃，分批加入NaBH4（559 mg，14.8 mmol）。所得溶液在室温下搅拌1 h 并用水（20 mL）稀释。将混合物用二氯甲烷（3×50 mL）萃取，并将有机层合并，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到4.20 g 无色3,3,3-三氟-2-羟基丙酸乙酯，收率为83%。合成路线见Scheme 2[1]。

Scheme 2

1.2 以1,1-二氯-3,3,3-三氟丙酮三水合物为原料

将1235 g(1 mol)1,1-二氯-3,3,3-三氟丙酮三水合物滴加至533 g(4 mol)质量浓度为30%的氢氧化钠水溶液中，滴加时间为2.5 h，温度控制在25 ℃以内。保温反应1 h 后，将温度控制在25 ℃，慢慢加入197 g(2 mol)质量浓度为37%的盐酸水溶液，然后在室温下加入180 mL 水溶解沉淀的氯化钠。反应液用500 mL 乙酸乙酯萃取2 次，合并的有机相用500 mL 饱和盐水洗涤，经浓缩、减压干燥，得到3,3,3-三氟-2-羟基丙酸粗品163 g，经1H NMR 检测，粗品中3,3,3-三氟-2-羟基丙酸的含量为81.5%，收率为92%。

将上述得到的3,3,3-三氟-2-羟基丙酸粗品2.84 g(16.07 mmol)、98%硫酸19.6 mg(0.20 mmol)和20 mL 乙醇混合物，回流反应43 h。反应液经减压蒸馏(52 ℃，3500 Pa)，得到1.87 g 白色针状结晶的3,3,3-三氟-2-羟基丙酸乙酯，收率为68%。合成路线见Scheme 3[2]。

Scheme 3

2 应用

2.1 制备3,3,3-三氟丙酮酸半缩酮

Jones 等[1]用质量百分比为21%以上的次氯酸钠或次氯酸钙氧化3,3,3-三氟-2-羟基丙酸乙酯，得到3,3,3-三氟丙酮酸乙酯的水合物与乙醇发生反应，获得3,3,3-三氟丙酮酸半缩酮。合成路线见Scheme 4。

Scheme 4

向58 mL 乙腈中加入3,3,3-三氟-2-羟基丙酸乙酯10 g(58 mmol)，并使其溶解。然后加入次氯酸钠五水合物11 g(67 mmol)，在20 ℃下搅拌30 min。通过19F NMR 分析反应产物，3,3,3-三氟-2-羟基丙酸乙酯的转化率为100%，3,3,3-三氟丙酮酸乙酯水合物的选择性为98%。向反应产物中加入硫代硫酸钠五水合物0.38 g（1.5 mmol），并进行搅拌，将残留的氧化剂进行淬灭。添加碳酸氢钠0.33 g(3.9 mmol)和硫酸钠10 g（70 mmol），并进行搅拌，通过过滤去除固体成分。通过基于19F NMR 的内标法(内标物：α,α,α-三氟甲苯)对滤液进行定量时，3,3,3-三氟丙酮酸乙酯水合物包含56 mmol(定量收率为97%)。通过滤液的简单蒸馏(48 ℃，0.5 kPa)，得到7.6 g 3,3,3-三氟丙酮酸乙酯水合物，收率为69%。

向25 g(540 mmol)乙醇中添加3,3,3-三氟丙酮酸乙酯水合物5.0 g（27 mmol），在室温下搅拌2 d。通过反应物料的简单蒸馏(44 ℃，1.5 kPa)，得到3,3,3-三氟丙酮酸乙酯半缩酮3.9 g，收率为70%，经19F NMR 分析，纯度为98%。

2.2 制备2-羟基-3,3,3-三氟丙醇

首先，将1.87 g(10.87 mmol)呈白色针状晶体的3,3,3-三氟-2-羟基丙酸乙酯溶解于20 mL 乙醇中，然后在冰冷却下加入0.41 g（10.84 mmol）硼氢化钠，并在室温下搅拌12 h，加入10 mL 10 wt%盐酸水溶液终止反应，随后加入5 mL 水以溶解未溶解的物质。将得到的溶液用20 mL 乙醚萃取2 次，合并的有机层用10 mL 饱和盐水洗涤1 次。将所得到的有机层用无水硫酸钠干燥、浓缩，并在真空下干燥，得到有机物的粗产品，用1H NMR 检测到一个五元环的环状化合物2-乙氧基-4-(三氟甲基)-1,3,2-二氧硼戊环。

向上述得到的有机物中加入10 mL 甲醇和10 mL 10 wt%硫酸水溶液，在回流状态下搅拌反应24 h。除去甲醇后的残留物溶解于20 mL 水中，用乙醚萃取（2×20 mL），合并的有机层经干燥、浓缩、减压蒸馏得到1.12 g 目标产物2-羟基-3,3,3-三氟丙醇，收率为79%。合成路线见Scheme 5[2]。

Scheme 5

2.3 制备吡咯并吡咯氨基甲酸酯化合物

2,2,2-三氟-1-(甲基氨基甲酰基)乙基-5-[二(4-氯苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯用来治疗实体瘤癌症、肥胖症、唐氏综合症、阿尔茨海默病或疼痛等医学病症。

向25 mL 圆底烧瓶中加入3,3,3-三氟-2-羟基丙酸乙酯（74.0 mg，0.430 mmol），三光气（43.0 mg，0.145 mmol）和二氯甲烷（5 mL），滴加三乙胺(131 mg，1.29 mmol)溶液，将混合物在室温下搅拌2 h，加入2-[二(4-氯苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯(150 mg，0.432 mmol)。将所得溶液在室温下搅拌2 h 并用20 mL H2O 稀释。混合物用二氯甲烷(3×20 mL)萃取。将有机层合并，用3×10 mL 水洗涤，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(体积比为1:5)层析，得到100 mg 无色油状物2-([5-[二(4-氯苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]羰基氧基)-3,3,3-三氟丙酸乙酯，收率为36%。

向25 mL 圆底烧瓶中加入2-([5-[二(4-氯苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]羰基氧基)-3,3,3-三氟丙酸乙酯(100 mg，0.183 mmol)、四氢呋喃(5 mL)和甲胺(在四氢呋喃中2 mol/L，0.90 mL，1.80 mmol)，在室温下搅拌24 h，将所得混合物在减压下浓缩，粗产物(125 mg)用高效液相色谱纯化，得到27.1 mg 目标化合物2,2,2-三氟-1-(甲基氨基甲酰基)乙基-5-[二(4-氯苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯为白色固体，收率为28%。合成路线见Scheme 6[1]。

Scheme 6

2.4 制备双氢青蒿素衍生物

双氢青蒿素衍生物是一种有效的治疗耐多药恶性疟原虫的抗疟疾药物，有如下两种制作方法。

方法一：将二氢青蒿素(1a)(DHA，500 mg，1.8 mmol)、三甲基氯硅烷(TMSCl，1.25mL，9.8 mmol)和3,3,3-三氟-2-羟基丙酸乙酯(1.2 g，7 mmol)混合后反应5 h，经后处理，得到125 mg 双氢青蒿素衍生物(1)，收率为25%。

方法二：将DHA(1a)(300 mg，1.05 mmol)、三苯基磷(PPh3，549 mg，2.16 mmol)、3,3,3-三氟-2-羟基丙酸乙酯(363 mg，2.16 mmol)和偶氮二甲酸二乙酯(DEAD，0.18 mL，2.16 mmol)混合后反应，经后处理，得到58 mg 双氢青蒿素衍生物(1)，收率为12%。合成路线见Scheme 7[3]。

Scheme 7

2.5 制备三氟甲基环氧乙烷

将7.1 g (99.0 mmol) 3,3,3-三氟-2-羟基丙酸乙酯溶解于300 mL CH2Cl2和18.0 mL (0.20 mol)3,4-二氢-2H-吡喃(DHP)和对甲苯磺酸吡啶中。在搅拌下反应5 h 后，经19F NMR 检测，反应物完全转化。将反应溶液倒入400 mL 乙醚中，用饱和NaHCO3、氯化钠溶液依次洗涤，蒸出残余的DHP，得到23.6 g 化合物2a，收率为93%。化合物2a 经氢化铝锂还原后得到相应的醇化合物(2b)，再与甲烷磺酰氯生成化合物2c，最后在乙二醇溶液中，乙二醇钠作用下环合得到目标产物三氟甲基环氧乙烷(2)。合成路线见Scheme 8[4]。

Scheme 8

2.6 制备1-羟基-2,2,2-三氟乙基烷基酮

在装有回流冷凝器、温度计、搅拌装置和滴液漏斗的四口反应瓶中，加入含有17.2 g（100 mmol）3,3,3-三氟-2-羟基丙酸乙酯的乙醚溶液500 mL，剧烈搅拌下，冷却至-78 ℃，滴加含有37.8 g（200 mmol）正己基溴化镁的乙醚溶液500 mL，滴加时间为100 min。加料完毕，于-78 ℃下反应2 h，室温下反应1 h。室温下，于30 min 内加入200 mL 2 mol/L 的盐酸，加毕，继续反应30 min。得到的反应液用乙醚萃取，萃取液经无水硫酸镁干燥，过滤，脱溶，得到像糖浆一样的残留物，最后经柱层析，得到无色透明液体1-羟基-2,2,2-三氟乙基正己酮12.7 g (60 mmol)，收率为60% 。合成路线见Scheme 9[5]。