升补宗气法联合甲泼尼龙、环磷酰胺片治疗结缔组织病相关性间质性肺疾病的临床疗效

潘继波 张莉娜 方丽华 张万义

(1东营胜利医院，山东 东营 257055；2胜利油田中心医院)

结缔组织病(CTD)相关性间质性肺疾病(CTD-ILD) 是一组主要侵犯周边肺组织即肺泡、肺泡间隔、邻近的小气道和小血管的弥漫性炎性反应性疾病〔1〕，多因系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、系统性硬化症、原发性干燥综合征、多发性肌炎/皮肌炎等CTD累及肺脏而发〔2〕，临床上以渐进性劳力性气促、限制性通气功能障碍、弥散功能降低、低氧血症和影像学双肺弥漫性病变为多见，患者多表现出进行性呼吸困难、咳嗽、胸闷等征象，逐步发展为弥漫性肺间质纤维化和蜂窝肺，最终导致肺动脉高压或呼吸衰竭而死亡〔3〕。目前，西医临床上并无治疗CTD-ILD的特效药物，主要是应用糖皮质激素联合免疫抑制剂进行抗炎和抗纤维化，然而此类药物具有较大毒副作用，病死率较高，增加并发重症肺炎的可能性〔4〕，且部分纤维化患者对激素治疗并不敏感，效果不甚理想。近年来，中医学治疗CTD-ILD积累了丰富的经验，笔者结合临床实践发现，CTD-ILD全程都存在宗气亏虚的表现，尤其到晚期更是一派宗气亏虚乃至宗气下陷之象，鉴于此，本研究观察升补宗气法中药治疗本病的疗效。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2018年1～12月于东营胜利医院、胜利油田中心医院的60例CTD-ILD患者，随机分为对照组30例和观察组30例。治疗过程中对照组脱落8例，余22例，男9例，女13例；年龄57～67〔平均(60.50±10.41)〕岁；病程1～6〔平均(3.86±1.48)〕年；疾病类型： 系统性红斑狼疮8例，类风湿关节炎10例，干燥综合征4例；治疗过程中观察组脱落4例，余26例，男11例，女15例；年龄56～70〔平均(60.46±10.54)〕岁；病程1～7〔平均(4.73±1.58)〕年；疾病类型： 系统性红斑狼疮者7例，类风湿关节炎13例，干燥综合征6例；两组一般资料差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2诊断标准 (1)类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、干燥综合征的诊断均符合中华医学会风湿病学分会诊断标准〔5～7〕。间质性肺疾病的诊断结合《中华风湿病学杂志》〔8〕中临床、影像、病理三方面结果拟定：①临床上有咳嗽、气促、 胸闷、肺底啰音中任意1项或以上表现；②高分辨率CT表现为小叶间隔增厚/胸膜下弧影/毛玻璃影/实变影/网格影/蜂窝影；③肺功能为限制性通气功能障碍，用力呼气容积占预计值百分比(FEV%)<80%和(或)一氧化碳弥散量(DLCO)<60%；④肺活检为肺间质病变，表现为肺泡间隔增厚、淋巴细胞浸润、胶原沉积、纤维组织增生；凡具备上述4项中任2项，即可诊断。(2)中医诊断符合《中医病证诊断疗效标准》〔9〕符合中气下陷证的标准。

1.3纳入标准 ①年龄56～70岁，性别不限；②符合上述诊断标准；③临床未见任何病原体感染证据且抗感染治疗5～7 d无效;④全程配合检查及治疗；⑤自愿受试，签署知情同意书，本研究经医学伦理委员会批准。

1.4排除标准 ①对本研究中应用药物过敏或对激素不耐受者；②其他原因导致的肺间质病变及特发性肺间质纤维化者；③合并肺癌及心血管、肝肾功能、造血系统等严重疾病者;④精神病患者。

1.5脱落(剔除)标准 ①研究中发现不符合纳入标准者；②无法判断疗效者；③资料不全等影响疗效判断者；④未按规定用药。

1.6治疗方法 对照组给予常规西医治疗。甲泼尼龙〔Pfizer Italia S.r.l.(意大利)，批准文号H20150245，规格：4 mg/片〕口服，0.8 mg/(kg·d)；环磷酰胺(通化茂祥制药有限公司，国药准字H22022673，规格：50 mg/片)口服，1片/次，3～4次/d。治疗组在对照组基础上给予升补宗气法中药治疗；处方如下：党参30 g，炙黄芪30 g，升麻10 g，柴胡10 g，知母10 g，桔梗10 g，当归15 g，川芎15 g，葛根15 g。随症加减，痰多者加入浙贝6 g，白芥子10 g；瘀血甚者加丹参15 g，皂角刺6 g；口干甚者加入天花粉9 g；咳嗽甚者加五味子8 g，脾虚甚者加入炒白术15 g；1剂/d，水煎服，两组疗程均为6个月。

1.7观察指标 ①治疗前后参照的临床、影像、生理综合评分法对临床症状评分(C评分)和影像学评分(R评分)进行评价，根据实际情况修改，将病情定量化，总分为70分，评分越低，病情改善越好；②治疗前后采用圣乔治呼吸问卷(SGRQ)对症状、日常活动能力和疾病影响三个方面共50个项目进行评分，总分100分，评分越低，生活质量越好。③治疗前后用德国JAEGER公司生产的masterscreen IOS肺功能仪测定肺活量(FVC)、第1秒用力呼气容积(FEV1)、DLCO等肺功能指标〔9～11〕。

1.8疗效标准 显效：体温恢复正常，干咳次数显著减少，乏力、呼吸困难等症状显著改善；有效：体温恢复正常，干咳次数减少，呼吸困难改善；无效：临床症状无变化甚至加重〔12〕。

1.9统计学方法 采用SPSS25.0软件行χ2检验、t检验。

2 结 果

2.1两组临床疗效比较 观察组有效率(91.6%)明显高于对照组(81.8%，P<0.05)。

2.2两组治疗后主要西医症状的C评分、R评分比较 两组治疗后C评分、R评分均较治疗前明显下降，差异有统计学意义(均P<0.05)。治疗后，治疗组临床症状、影像学结果的改善明显优于对照组，其C评分、R评分明显低于对照组，差异有统计学意义(均P<0.05)。见表1。

表1 两组治疗后主要西医症状的C评分、R评分比较分)

与治疗前比较:1)P<0.05；与对照组比较:2)P<0.05；下表同

2.3两组生活质量SGRO评分比较 治疗后，两组生活质量SGRO评分均明显低于治疗前(均P<0.05)。治疗后，观察组生活质量改善更明显，SGRO评分明显低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组生活质量SGRO评分比较分)

2.4两组肺功能水平比较 治疗后两组FVC、FEV1、DLCO数据均较治疗前明显改善(P<0.05)。治疗后，治疗组与对照组FVC、FEV1、OLCO比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 两组肺功能水平比较

3 讨 论

CTD-ILD后期，由于细支气管和肺泡壁纤维化使肺顺应性降低，出现肺容量减少和限制性通气功能障碍，又由于细支气管炎性病变及肺小血管闭塞引起通气/血流比例失调和弥散功能下降，最终发生低氧血症和呼吸衰竭。目前治疗 CTD-ILD 仍是一大难题，对于病情较严重者多主张糖皮质激素冲击联合其他免疫抑制剂。本文所用甲泼尼龙为临床常用糖皮质激素类药物，具有抗炎、抗病毒、抗感染等作用，还可调节机体的免疫功能。环磷酰胺是治疗自身免疫性疾病所致ILD的主要药物，其能通过减少淋巴细胞绝对数目、降低淋巴细胞对特异性抗原的刺激作用、有选择性地抑制淋巴细胞功能和控制某些淋巴细胞自发产生免疫球蛋白等途径发挥免疫抑制机制；二者对病情缓解虽有部分的疗效，但不可避免有合并感染、易反复发作的缺点，久用疗效有限，长期应用有较大的毒副作用。本研究根据《黄帝内经》、《灵枢·邪客》的“宗气”理论，深研清代著名医家张锡纯的“大气下陷”理论，结合张万义主任多年临床经验总结，提出“升补宗气”理论。对升补宗气法指导中医药治疗CTD-ILD进行深入研究。

中医学无CTD-ILD之病名，临床多根据其症状表现而归属于“肺胀”、“肺痿”、“肺痹”、“络病”等范畴。患者多因脾失健运，痰湿内生、肝失疏泄、心气不足、肺气不利、五脏亏损，久病入络均可致气滞血瘀，故出现了瘀血致病的观点，由此，临床上普遍认为痰、瘀、毒是该病的主要病理产物〔13〕。宗气为“呼吸之枢机”，肺主气、司呼吸，主宣发肃降，宗气包举肺外而助呼吸，呼吸的作用是吸清呼浊，是通过肺气的作用而实现的，而宗气是激发、推动与维持肺脏的根本动力，推动肺气的运行。如张锡纯说： “肺司呼吸，人所共知也，而谓肺之所以能呼吸者，实赖胸中大气”，故宗气足则肺主气、司呼吸，主宣发肃降功能正常。宗气在发病中作为正气，决定了是否发病及病情进展，在治疗中决定了邪正胜负，影响预后，因此，本文提倡临床治疗必须重视宗气的调治，考虑到肺间质纤维化病程包括大气虚损、大气下陷和大气耗散三个阶段，因此，升补宗气法是贯彻始终的基本治疗原则。本文中所用中药黄芪益气和中、升阳举陷；党参助黄芪增强健脾和中之效；现代药理学研究结果证实，黄芪、党参等可调节人体免疫系统，提升CTD-ILD患者的机体免疫力，发挥抗感染、抗炎效果，改善ILD患者FVC、FEV1、DLCO等肺功能指标〔14，15〕；升麻升清阳，清阳升则浊阴自降；柴胡疏肝解郁，升达清阳，与升麻共助黄芪增强升阳举陷之效；知母主入肺肾二经，可润肾燥、滋肾阴，重在清热泄浊，润燥坚因；桔梗主入肺经，功在引药上行，长于利咽化痰；当归甘温质润，为补血要药，功在补血活血；川芎活血化瘀、通络止痛；葛根生津止渴、升脾阳散脾精；现代医学证实，葛根具有良好的镇咳、镇痛作用，能明显提高肺功能；全方配伍，共奏补中益气、升阳举陷、消痰化瘀之功。升补宗气中药能明显改善CTD-ILD患者的临床症状、影像学结果，提高生活质量。

本文创新性地提出基于升补宗气理论治疗CTD-ILD，佐证了中西医结合治疗CTD-ILD在改善症状体征、影像学方面的优势，提高了生存质量，减少了副作用较大的免疫抑制剂及肾上腺皮质激素的应用，有着良好的社会和经济效益。