二甲双胍联合化疗对非小细胞肺癌合并糖尿病患者生存期的影响及临床疗效的Meta分析

肖驰 李瑞阳 徐丹 林芷伊 李晶 王儒涵 巩平

(石河子大学医学院第一附属医院肿瘤内科，新疆 石河子 832000)

肺癌是世界上最致命的癌症之一。目前，肺癌约占所有癌症死亡率的五分之一〔1，2〕。在肺癌患者中，大约 80%的患者被诊断为非小细胞肺癌(NSCLC)，其中60%的患者常常到了局部进展期〔3〕。由于大量患者此时通常被诊断为晚期癌症，所以NSCLC患者的5年生存率很低。多种研究都强调肺作为糖尿病(DM)患者的靶器官〔4，5〕，DM是肺癌患者常见的慢性病。根据监测，SEER对11 190例早期NSCLC患者进行的分析表明，DM患病率较高〔6〕。同时，DM的诊断也与肺癌的高概率相关。最新的一项对97项研究的Meta分析显示，有820 900例患者报告了肺癌死亡率与DM诊断的中度关联〔7〕。尽管其相关性，DM与肺癌结局的关联也得到了关注，结果最终发现各种调查尚无定论。据报道监测，流行病学和最终结果(SEER)计划数据库研究及DM患者肺癌总生存率较低的一些迹象，包括肿瘤复发〔8〕。相反，某些研究报道肺癌患者和DM患者存活期长〔9〕。DM对肺癌患者远期预后的影响尚不清楚〔10〕，一些研究表明高糖(HG)可显著增强NSCLC细胞的增殖和迁移〔11〕。目前，二甲双胍广泛应用于2型DM(T2DM)患者的一线治疗，并且已成为若干国家的，甚至是国际的指南。二甲双胍是一种耐受性良好的双胍衍生物，可调节血糖水平并降低DM并发症的风险。除了代谢性疾病的影响外，一些基于人群的研究报道，在DM患者中使用二甲双胍可降低患癌症的风险并改善癌症相关结局〔12〕。回顾性研究显示二甲双胍对Ⅱ～Ⅳ期NSCLC一线化疗患者预后有影响〔13〕。尽管手术和放射治疗及新的化疗药物取得了进展，但肺癌患者的预后仍然不能令人满意〔14〕，因此需要强调开发新的方法来提高目前治疗的有效性。一些已发表的研究报道，二甲双胍治疗可以改善DM患者的生存期〔15～18〕；然而，现有文献中已经发现许多不一致之处。因此，为了提供二甲双胍治疗对肺癌患者生存期影响的可靠和最新证据，并进一步评估其基于组织学亚群的相关性，我们进行了系统评价和Meta分析。

1 资料与方法

1.1纳入标准 ①文献类型：可查询的随机对照研究，包括中文和英文，公开发表日期截止至2018年6月1日；②研究对象：NSCLC合并DM患者；③干预措施：二甲双胍联合化疗；④结局指标：总生存期(OS)和无疾病进展生存期(PFS)。

1.2排除标准 ①重复文献(作者及题目相同即认可为相同文献)；②数据或资料不全的文献。

1.3检索策略 检索数据库包括PubMed，Emabase，Web of Science Cochrane图书馆，CBM，万方和CNKI。限定检索日期：截至2018年6月1日。中文检索词包括 “NSCLC/DM/二甲双胍/化疗”。英文检索主要采用主题词加自由词的方式进行，主题词和自由词的确定通过检索Pubmed主题词谱(Mesh)获得，整个过程由2名研究员独立进行。

1.4质量控制与资料提取 采用Cochrane图书馆提供的偏倚风险评估工具对纳入研究进行质量评价，涉及选择偏倚、实施偏倚、测量偏倚、失访偏倚和发表偏倚等内容。由2名研究根据量表的条目和方法独立进行，决定取舍，最终形成一致意见。资料提取包括：第一作者、文献发表时间、样本量、研究设计类型、结局指标等。

1.5统计学方法 采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.3 软件，使用调整的Cox比例HRs进行定量分析，然后计算使用二甲双胍治疗(或不治疗)NSCLC和DM患者的OS和PFS的联合HRs。各研究之间的异质性结合χ2检验和I2值的大小进行，若I2≤50%，采用固定效应模型，若I2>50%，采用随机效应模型。

2 结 果

2.1文献筛选情况 通过关键词检索获得文献271篇，采用纳入和排除标准并通读全文后，最终纳入文献6篇，均为随机对照研究，文献筛选流程见图1。

2.2纳入文献基本特征 共纳入3 048例患者，其中二甲双胍联合化疗组954例，未使用或者使用其他药物化疗者2 094例，对纳入研究的质量进行了评估。严格评估纳入研究中的偏见风险。所有纳入的研究都是队列研究。基本特征见表1。纽卡斯尔-渥太华(NOS)量表中得分为5分的研究被认为是高质量的。方法学的评分细节见表2。

图1 研究的纳入和排除标准流程

表1 纳入文献基本特征

Met：二甲双胍；Other：其他治疗

2.3纳入文献偏倚风险评估 纳入研究对受试者进行了随机分配，其中6项研究均提到了具体分配方式；6项研究均未提及分配隐藏问题，结局指标均有OS，其中3项有PFS，均可进行数据合成与Meta分析，未发现发表偏倚。见图2。

表2 该荟萃分析中包括的6项队列研究的方法学质量评估(参考NOS进行队列研究)

图2 OS、PFS相关的漏斗图

2.4Meta分析结果 有6篇文献适合研究二甲双胍联合化疗对NSCLC合并DM OS和PFS的影响〔15，17，19～22〕，其中5篇文献显示OS有显著改善。Meta分析显示，接受二甲双胍治疗的NSCLC合并DM患者与未接受二甲双胍治疗的NSCLC合并DM的患者相比，OS明显改善(随机效应模型为0.76 (95%CI：0.66～0.89)，分析中观察到显著的异质性(I2=41%，P=0.005)。见图3。PFS的数据来自3项研究，其中两项报告显示二甲双胍治疗患者的PFS显著改善。Meta分析显示，与非二甲双胍治疗相比，二甲双胍治疗与PFS升高有关，差异有统计学意义。固定效应模型，合并的HR=0.68，95%CI=0.49～0.94，P=0.02；异质性，I2=63%，P=0.07)，见图4。

图3 二甲双胍治疗的NSCLC合并DM患者与未接受二甲双胍治疗的NSCLC合并DM患者的OS森林图

图4 二甲双胍治疗的NSCLC合并DM患者与未接受二甲双胍治疗的NSCLC合并DM患者的PFS森林图

3 讨 论

自2011年以来，越来越多的研究报道了二甲双胍对癌症患者生存的影响。以前的研究表明，二甲双胍可能与DM患者的预后相关，并且接受二甲双胍的患者与接受替代抗DM药物的患者相比，存活率显著提高。Lin等〔15〕认为二甲双胍治疗可提高NSCLC合并DM患者的存活率，这一发现与其他四项回顾性队列研究结果一致。Ahmed等〔19〕在40例NSCLC合并DM患者队列中发现二甲双胍与OS无相关性。因此，这些发现强调了联合分析在评估二甲双胍治疗对NSCLC患者生存的影响中的重要性，以便从患者管理的角度获得更多信息。根据6项研究的数据，确定NSCLC合并DM患者的OS和PFS都有所降低。组织学类型的分层分析显示，与其他抗DM药物相比，二甲双胍治疗显著改善了NSCLC患者的OS。二甲双胍的使用还与NSCLC中PFS的显著改善相关，值得注意的是Ahmed等〔19〕研究是唯一一项报告服用二甲双胍的DM NSCLC患者生存率降低的研究。相比之下，其他五项纳入研究证明了二甲双胍治疗对生存的积极影响〔15，17，20，22，23〕，有几个可能的因素会影响研究之间差异的发现。①患者特征的差异导致研究结果的偏差；②Ahmed等〔19〕包括所有阶段的NSCLC合并DM患者，在他们的分析中没有对NSCLC治疗的差异性进行对照分析；③NSCLC合并DM患者样本大小为40并不构成足够大的样本量。此外，二甲双胍与不同组织学NSCLC亚型之间潜在的相互作用可能会影响这些人群的临床结果，这些因素可能导致不同的结果。

在目前的Meta分析中，Arrieta、Lin和Wink等〔15，17，20〕研究结果表明，二甲双胍治疗DM合并NSCLC患者与改善OS有关；然而，这并未对PFS产生任何影响。二甲双胍可以预防疾病进展；因此，简单地比较治疗(或不治疗)二甲双胍的患者可能无法完全了解其效果。Chen等〔23〕阐明了二甲双胍治疗的累积时间与DM患者生存率的显著改善之间的联系。可能需要长期随访和时间依赖性累积变量来确定二甲双胍治疗与DM肺癌患者OS之间的关联，尤其是早期疾病患者。关于剂量反应和生存之间的关系，Medairos等〔21〕没有发现PFS与二甲双胍每日剂量的增加之间存在显著相关性的证据。一项类似的研究〔24〕表明二甲双胍暴露与结直肠癌合并DM人群存活率增加之间存在联系。个体同时诊断出癌症和DM，据报道其频率增加，越来越多的研究表明二甲双胍治疗因素与影响癌症信号网络的一个或多个部分的癌症之间存在复杂的关系，可能与癌症死亡率有关。各种实验室研究报道，二甲双胍治疗抑制细胞增殖，减少集落形成〔25～27〕，提示二甲双胍诱导的AMPK通路的激活可能抑制肿瘤细胞下游细胞的生长和增殖〔28〕。这些研究结果表明，二甲双胍降低内源性胰岛素水平可能有助于其抗肿瘤活性〔29〕。其他体外研究报道了类似的发现，即适当降低雌激素水平的安全组合策略的应用可以有效地影响与减少乳腺癌复发和死亡相关途径的生物标志物〔30〕。此外，一项Meta分析报道，乳腺癌诊断后服用二甲双胍与延长总生存期相关，研究结果强调了二甲双胍对乳腺癌合并DM患者的潜在益处〔31〕，基于在临床前研究中报道的与二甲双胍相关的抗癌机制及越来越多的证明二甲双胍与存活之间关系的回顾性分析，认为二甲双胍应被视为潜在的癌症辅助治疗药物〔32〕。目前的Meta分析存在一定的局限性，首先，所包括的回顾性研究的设计不同，这些研究中使用的调整估计并不总是用相同的变量进行调整，所有这些因素都可能导致研究中的异质性。虽然我们应考虑潜在异质性的随机效应模型，但是必须仔细解释异质性；其次，用二甲双胍和不使用二甲双胍治疗的患者的分组可能是一个过于简单的比较，大多数肺癌合并DM患者在随访期间接受了不同剂量的一种或多种降糖药和其他药物，评估各种药物之间复杂相互作用对临床结果的影响非常困难。总之，我们的研究结果证明了二甲双胍对NSCLC合并DM患者近期疗效，提示二甲双胍治疗后存活率有显著改善。为进一步证实我们的研究结果，需要对二甲双胍的疗效进行高质量的研究来改善NSCLC合并DM患者的治疗。