中西医结合治疗系统性红斑狼疮的Meta分析

2020-04-14张绍琴贾敏蔡鑫

风湿病与关节炎 2020年11期

张绍琴　贾敏　蔡鑫

【摘要】目的：系統评价中西医结合治疗系统性红斑狼疮的疗效与安全性。方法：计算机检索中国知网（CNKI）、万方（Wanfang）、维普（VIP）、中国生物医学文献服务系统、Pubmed、Cochrane图书馆等数据库中中西医结合治疗系统性红斑狼疮的临床随机对照试验文献，检索时间为数据库建立至2019年11月，运用Rev Man 5.3软件进行Meta分析。结果：共纳入19篇文献，1518例患者，其中试验组749例，对照组769例。Meta分析结果显示，中西医结合治疗系统性红斑狼疮在总有效率（OR = 4.31，95%CI = [3.19，5.82]，P < 0.000 01），红细胞沉降率（ESR）（MD = -7.75，95%CI = [-12.92，-2.58]，P = 0.003），C-反应蛋白（CRP）（MD = -8.69，95%CI = [-13.09，-4.29]，P = 0.000 1），系统性红斑狼疮活动指数（SLE-DAI）（MD = -1.88，95%CI = [-2.33，-1.43]，P < 0.000 01），抗ds-DNA抗体（MD = -0.62，95%CI = [-1.09，-0.16]，P = 0.009）等方面优于对照组，差异均有统计学意义;但24 h尿蛋白（UTP/24 h）（MD = -0.93，95%CI = [-1.97，0.12]，P = 0.08）与对照组比较，差异无统计学意义。结论：中西医结合治疗系统性红斑狼疮可提高总有效率，改善ESR、CRP、SLE-DAI、抗ds-DNA抗体，在改善UTP/24 h方面2组疗效相当。但是，由于纳入研究质量的限制，本研究所得结论尚需要更多高质量临床试验进一步验证。

【关键词】系统性红斑狼疮;中西医结合;疗效;Meta分析

【ABSTRACT】Objective：To systematically evaluate the efficacy and safety of integrated traditional Chinese and Western medicine in the treatment of systemic lupus erythematosus.Methods：Databases such as CNKI，Wanfang，VIP，SinoMed，PubMed and Cochrane Library were searched for the randomized controlled clinical trials of integrated traditional Chinese and Western medicine in the treatment of systemic lupus erythematosus（SLE）.The retrieval time was from the establishment of the database to November 2019.The Meta-analysis was performed using the software Rev Man 5.3.Results：A total of 19 articles including 1518 patients were included，including 769 cases in the control group and 749 cases in the experimental group.Meta-analysis showed that the total effective rate（OR = 4.31，95%CI = [3.19，5.82]，P < 0.000 01），erythrocyte sedimentation rate（ESR）（MD = -7.75，95%CI = [-12.92，-2.58]，P = 0.003），C-reactive protein（CRP）（MD = -8.69，95%CI = [-13.09，-4.29]，P = 0.000 1），the systemic lupus erythematosus activity index（SLE-DAI）（MD = -1.88，95%CI = [-2.33，-1.43]，P < 0.000 01），anti ds-DNA titer（MD = -0.62，95%CI = [-1.09，-0.16]，P = 0.009）were better than those of the control group，and the differences were statistically significant;but compared with the control group，the difference of 24-hour urinary protein（UTP/24 h）（MD = -0.93，95%CI = [-1.97，0.12]，P = 0.08）was not statistically significant.Conclusion：Integrated Chinese and Western medicine can improve the total effective rate of systemic lupus erythematosus，improve ESR，CRP，SLE-DAI and ds-DNA.The two groups have the same effect in improving UTP/24 h.Due to the limitation of the quality of included studies，the conclusion of this study needs to be further verified by more high-quality randomized clinical trials.

【Keywords】 systemic lupus erythematosus;integrated Chinese and Western medicine;efficacy;Meta analysis

系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）是一种由遗传、免疫、环境等多种病因引起，累及多器官、多系统的自身免疫性结缔组织病，以育龄期女性为高发，临床表现复杂多样，如发热、皮肤黏膜损伤、红斑、肌肉关节疼痛等，病情易反复，其治疗多以糖皮质激素或联合免疫抑制剂为主，但存在较大不良反应[1-2]。当前研究表明，运用中西医结合疗法治疗SLE具有较好的临床疗效，且不良反应小;但缺乏循证医学证据，对临床指导有限。本研究通过检索在常规西药治疗基础上联合中医药治疗SLE的临床随机对照试验（RCT），对其临床疗效及安全性进行Meta分析，为临床治疗SLE提供循证医学证据支持。

1 资料及方法

1.1 检索策略计算机检索中国知网（CNKI）、万方（Wanfang）、维普（VIP）、中国生物医学文献服务系统、Pubmed、Cochrane图书馆等数据库中中西医结合治疗SLE的RCT文献，检索时间为数据库建立至2019年11月。中文检索词为“系统性红斑狼疮”“中药”“中医药”“中西医结合”，英文检索词为“systemic lupus erythenlatosus”“SLE”“Traditional Chinese medicine”“integrated Chinese-western therapy”“herb”等。

1.2 纳入标准 ①研究类型为RCT;②研究对象为有明确诊断标准的SLE患者，年龄、性别不限;③对照组使用常规西药治疗，试验组在对照组基础上联合中药治疗;④已公开发表的文献。

1.3 排除标准 ①重复发表、样本量 < 20的文献;②无法提取数据统计的文献;③综述、动物实验、摘要和病例报告等文献。

1.4 数据提取与整理由2名研究者根据纳入与排除标准独立筛选文献，进行数据提取和质量评价并交叉核对结果，如遇分歧则通过讨论或者向相关专家咨询后决定。文献提取的内容包括：作者，发表时间，样本量，试验组与对照组干预措施，疗程，结局指标[包括总有效率、红细胞沉降率（ESR）、C-反应蛋白（CRP）、24 h尿蛋白（UTP/24 h）、系统性红斑狼疮活动指数（SLE-DAI）、抗ds-DNA抗体、不良反应等]。

1.5 文献质量评价采用Jadad积分量表对纳入研究进行质量评价，其中1～3分为低质量文献，4～7分为高质量文献。评价内容包括随机方法的选择、有无实施分配隐藏、是否采用盲法及失访或退出等情况。根据Cochrane手册对纳入研究进行偏倚风险评价。

1.6 统计学方法采用Rev Man 5.3軟件进行Meta分析。对于二分类变量使用比值比（OR）作为统计量，测量单位一致、均数相差较小的连续性变量使用加权均数差（WMD）表示，测量单位不一致、均数间差异较大的连续性变量则运用标准差（SMD）表示。所有结果均使用效应值和95%置信区间（95%CI）表示。采用χ2检验对所得研究结果行异质性检验，如检验结果没有统计学异质性（P≥0.05，I2≤50%），采用固定效应模型分析;若检验结果存在统计学异质性（P < 0.05，I2 > 50%），则采用随机效应模型分析。

2 结果

2.1 文献检索结果初步检索得到980篇文献，经去除重复文献，阅读标题、摘要，通读全文后排除数据有误、治疗方案等不符合纳入标准的文献，最终获得19篇文献[3-21]，全部为中文文献，总病例数为1518例，其中试验组749例，对照组769例。文献检索流程见图1。

2.2 纳入文献基本特征和质量评价纳入文献的整体质量不高，Jadad评分在1～4分，仅6篇文献[4，9，13，15，17-18]报告了采用随机数字表法分组，其余研究随机方案不清楚。文献基本特征见表1，偏倚风险评价结果见图2。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 2组患者总有效率比较共有17篇文献[3，5-19，21]报道了总有效率，共纳入1025例患者，其中试验组595例，对照组430例。各研究间不存在异质性（P = 0.83，I2 = 0%），故采用固定效应模型进行分析。结果显示，试验组总有效率优于对照组，差异有统计学意义（OR = 4.31，95%CI = [3.19，5.82]，P < 0.000 01），说明中西医结合治疗SLE总有效率更优。见图3。

2.3.2 2组患者ESR比较共有5篇文献[4，7，16-17，20]

报道了ESR改善情况，共纳入405例患者，其中试验组206例，对照组199例。各研究间不存在异质性（P = 0.000 01，I2 = 96%），故采用随机效应模型合并分析。结果显示，试验组在改善ESR方面优于对照组，差异有统计学意义（MD = -7.75，95%CI = [-12.92，-2.58]，P = 0.003），说明中西医结合治疗SLE在改善ESR方面更优。见图4。

2.3.3 2组患者CRP比较共有5篇文献[4，7，16-17，20]

报道了CRP改善情况，共纳入405例患者，其中试验组206例，对照组199例。各研究间存在异质性（P = 0.000 01，I2 = 91%），故采用随机效应模型分析。结果显示，试验组在改善CRP方面优于对照组，差异有统计学意义（MD = -8.69，95%CI = [-13.09，-4.29]，P = 0.000 1），说明中西医结合治疗SLE在改善CRP方面更优。见图5。

2.3.4 2组患者UTP/24 h比较共有4篇文献[7-8，14，16]

报道了UTP/24 h改善情况，共纳入278例患者，其中试验组143例，对照组135例。各研究间存在异质性（P = 0.000 01，I2 = 94%），故采用随机效应模型合并分析。结果显示，试验组改善UTP/24 h与对照组比较，差异无统计学意义（MD = -0.93，95%CI = [-1.97，0.12]，P = 0.08），说明中西医结合治疗SLE在改善UTP/24 h方面与对照组相当。见图6。

2.3.5 2组患者SLE-DAI比较共有5篇文献[4，8，11，13，15]

报道了SLE-DAI改善情况，共纳入408例患者，其中试验组204例，对照组204例。各研究间存在异质性（P = 0.25，I2 =26%），故采用固定效应模型合并分析。结果显示，试验组在改善SLE-DAI方面优于对照组，差异有统计学意义（MD = -1.88，95%CI = [-2.33，-1.43]，P = 0.000 01），说明中西医结合治疗SLE在改善SLE-DAI方面更优。见图7。

2.3.6 2组患者抗ds-DNA抗体比较共有3篇文献[3，8，13]报道了抗ds-DNA抗体改善情况，共纳入220例患者，其中试验组110例，对照组110例。各研究间存在异质性（P = 0.06，I2 = 64%），故采用随机效应模型合并分析。结果显示，试验组在改善抗ds-DNA抗体方面优于对照组，差异有统计学意义（MD = -0.62，95%CI = [-1.09，-0.16]，P = 0.009），说明中西医结合治疗SLE在改善抗ds-DNA抗体值方面更优。见图8。

2.3.7 2组患者不良反应比较共有9篇文献[4，6-7，9-10，13，15，17，20]报道了不良反应，共纳入709例患者，其中试验组359例，对照组350例。各研究间存在異质性（P = 0.52，I2 = 0%），故采用固定效应模型合并分析。结果显示，试验组不良反应少于对照组，差异有统计学意义（OR = 0.24，95%CI = [0.15，0.38]，P < 0.000 01），说明中西医结合治疗SLE不良反应更少，安全性更高。见图9。

2.3.8 偏倚分析对纳入的17篇文献[3，5-19，21]的总有效率进行Meta分析，运用RevMan 5.3生成漏斗图可看出，各散点位于竖线的左右两侧，但其分布并不对称，存在发表偏倚。见图10。

3 讨论

中医学中并无“系统性红斑狼疮”这一病名的相关记载，但根据其临床表现，可归属于“阴阳毒”“蝴蝶丹”等范畴。SLE多因先天禀赋不足，后天调养失当，使机体阴阳失衡，脏腑失和，气血运行不畅等所致。其病位在经络血脉，与心、肝、肾密切相关，病性多为本虚标实、虚实夹杂[22]。在病变过程中，患病多以阴虚内热、瘀热互结为主，治疗多以益气养阴、清热解毒、凉血散瘀为基本法则[23]。如本研究纳入文献选用的青蒿鳖甲汤、扶正解毒汤、小柴胡汤、益肾解毒汤及红斑解毒汤等。

本研究对照组治疗用药以激素、环磷酰胺、硫唑嘌呤及硫酸羟氯喹为主，其中以激素联合用药多见;但长期应用激素及联合免疫抑制剂，易产生各种不良反应，使机体阴阳失调。中医药采用滋阴清热、活血解毒等方法有助于调整患者的阴阳平衡，从而恢复其机体内免疫功能的稳定性，减轻细胞毒性药物、免疫制剂以及糖皮质激素等所带来的损害[24]。

本Meta分析结果提示，与常规西药治疗SLE相比，中西医结合治疗能明显提高临床总有效率，显著改善ESR、CRP、SLE-DAI、抗ds-DNA抗体值，减少不良反应的发生，临床中也可通过观察以上指标进行疗效评估。但2组治疗前后UTP/24 h值疗效差异不显著，其原因不排除与本研究中所纳入文献的SLE患者临床特征不全面、病情轻重不一、有无并发症等有关。

本研究所纳入文献质量较低，建议今后开展中西医结合治疗SLE的临床研究时，重视随机方法、分配隐藏、盲法实施等的应用，期待大样本、多中心、随机对照的高质量临床研究，以进一步获取更高级别的循证医学证据。

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