贝伐珠单抗联合化疗治疗胶质母细胞瘤的meta分析

吴 蛟 易 勇 赵卓琳 周良学 周世军

胶质母细胞瘤（glioblastoma，GBM）是一种恶性程度很高的中枢神经系统肿瘤[1]。贝伐珠单抗作为以血管内皮细胞生长因子A（vascular endothelial growth factor A，VEGF-A）为靶点的单克隆抗体，是美国食品药物监督局批准的第一种靶向肿瘤血管生成的药物，自2009 年开始应用于GBM 的治疗[2]。然而，其单独用于治疗GBM的疗效不佳，目前，多与其他疗法联合应用，如放疗、化疗等，但其疗效及不良反应依然众说纷纭[3]。本文采用meta 分析的方法评价贝伐珠单抗联合化疗方案治疗GBM的疗效。

1 资料与方法

1.1 文献检索 以Glioblastoma,Bevacizumab,Chemo⁃therapy 等为英文主题词/关键词检索 Pubmed、Co⁃chrane Central、EMbase；以胶质母细胞瘤、贝伐珠单抗、化疗等为中文主题词/关键词检索中国知网、中国生物医学文献数据库、维普、万方等中文数据库，辅以手工检索相关文献的参考文献，检索日期为从建库至2019年5月所有文献。

1.2 纳入标准和排除标准 临床随机对照试验，研究对象均确诊为GBM，试验组以贝伐珠单抗联合化疗为干预措施，对照组以单独化疗或单用贝伐珠单抗为干预措施。排除非中文或英文的其他语言、无法提供准确的统计学数据、中文非科技核心期刊收录、研究对象每组例数小于30例的研究

1.3 资料提取及质量评价 阅读筛选文献和数据提取由2 位研究者独立完成，存在分歧的文献通过讨论后决定其是否纳入。文献质量按Cochrane 手册5.1.0的方法学质量进行评价。

1.4 统计学方法 采用RevMan 5.3 软件进行数据处理；计量资料采用均数差（mean difference，MD）及其95%置信区间（confidence interval，CI）；计数资料采用比值比（odd ratio，OR）及其95%CI表示；纳入研究间的异质性采用χ2检验，P≤0.1、I2≥50%时选择随机效应模型，P＞0.1、I2＜50%时则选择固定效应模型；P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 检索结果 初检文献共1 550 篇，阅读标题和摘要剔除1 496 篇，剔除重复文献8 篇、非随机对照试验35篇、不符合评价指标3篇，最终纳入符合标准的文献 8 篇[4～11]，共计 2 586 例，其中试验组 1 334 例，对照组1 252例。纳入文献的基本特征见表1。

2.2 meta分析结果

2.2.1 无进展生存期 8项研究[4～11]均报道贝伐珠单抗联合化疗对GBM 病人无进展生存期的影响，共计2 586例，试验组1 334例，对照组1 252例；meta分析结果显示试验组无进展生存期显著长于对照组（MD=2.83；95%CI 1.46～4.20；P＜0.0001）。

2.2.2 总体生存期 7 项研究[4～9，11]报道贝伐珠单抗联合化疗对GBM 病人总体生存期的影响，共计1 845例，其中试验组980例，对照组865例；meta分析结果显示，试验组与对照组总体生存期无统计学差异（MD=-0.17；95%CI-1.50～1.15；P=0.80）。

2.2.3 客观反应率 4 项研究[4，7，8，11]报道贝伐珠单抗联合化疗对GBM病人客观反应率的影响，共874例，其中试验组 482 例，对照组 392 例；meta 分析结果显示试验组客观反应率显著高于对照组（OR=2.67；95%CI 1.90～3.76；P＜0.00001）。

2.2.4 6 个月无进展生存期 4 项研究[4，5，7，9]报道贝伐珠单抗联合化疗对GBM病人6个月无进展生存率的影响，共 654 例，其中试验组 320 例，对照组 334 例；meta分析结果显示试验组6个月无进展生存期较对照组明显延长（MD=0.25，95% CI 0.14～0.37；P=0.04）。

2.2.5 严重不良反应率 7 项研究报道贝伐珠单抗联合化疗对GBM 病人造成3 级及以上严重不良反应，其中 6 项报道[4，6～9，11]的数据可供 meta 分析使用，共 1 665 例，其中试验组 910 例，对照组 755 例；meta 分析结果显示试验组严重不良反应率明显高于对照组（OR=2.11；95%CI 1.22～3.65；P=0.008）。

3 讨论

本文meta 分析结果显示，与单药治疗相比，贝伐珠单抗联合化疗可以显著改善GBM 病人无进展生存期、6个月无进展生存期，但对总体生存期无明显影响；此外，联合方案的客观反应率更高，但3 级以上不良反应也更频繁。既往有两篇关于贝伐珠单抗联合替莫唑胺和放疗治疗GBM的meta分析，与本文结果一致[12，13]。

联合疗法改善GBM 病人无进展生存期而对总体生存期并无显著影响，可能原因：首先，GBM是一种生长中的肿瘤，贝伐珠单抗预防新生血管的形成可能会导致增生性缺氧，阻碍营养吸收，然而缺氧可能通过多种方式刺激肿瘤进展，如促进血管生成、侵袭肿瘤细胞、抵抗凋亡等；其次，临床前研究证实，使用抗血管生成药物可使肿瘤异常血管正常化，从而减轻肿瘤细胞对放疗和化疗的抵抗，在血管正常化的基础上，使用贝伐珠单抗可以缓解血管源性水肿，虽能改善无进展生存期，但不能充分延长血管正常化的时间，从而提供更长远的益处[12，14，15]。本文结果提示贝伐珠单抗在与化疗联合用于GBM的治疗时，可能是一把双刃剑，在使用贝伐珠单抗与化疗联合治疗后，GBM微环境中序贯性缺氧可能增强了GBM细胞的侵袭性[16]。

表1 纳入研究的基本特征

此外，由于贝伐珠单抗是一种以VEGF-A 为靶点的单克隆抗体，肿瘤是否高表达VEGF-A 对于疗效有重要影响，而本文纳入的研究并未提及病人肿瘤VEGF-A表达情况，因此，今后的临床研究可探讨对肿瘤VEGF-A表达与贝伐珠单抗疗效的关系。

本文meta 分析存在一些不足：对照组所接受的治疗方案在不同研究间存在差别，可能对贝伐珠单抗联合治疗的评估有影响；此外，由于资料不足，缺乏严重不良反应的亚组分析，未能对特定的严重不良反应在组间的差异进行评估。

综上所述，贝伐珠单抗联合化疗方案可显著改善GBM病人无进展生存期、客观反应率、6个月无进展生存期，但对病人总体生存期无明显影响，其所引起的不良反应比单药治疗更多。