瘤周水肿区在高级别胶质瘤放疗靶区勾画中的指导价值

赵兵，张旭东，李红飞，李国文

(郑州大学第一附属医院 放疗科，河南 郑州 450052)

胶质瘤是成人最常见的原发中枢神经系统肿瘤，其预后极差[1-2]。根据2007 WHO分级标准，将胶质瘤分为4种病理学类型，WHO Ⅲ级(间变性星形细胞瘤)和WHO Ⅳ级(多形性胶质母细胞瘤)属于高级别胶质瘤，具有生长迅速、弥漫浸润性、无明确边界等特点，复发及死亡率较高，WHO Ⅲ级/Ⅳ级患者的中位生存期仅为 2～5 a和12～15个月[3]，严重威胁了患者的生活和生命。

在高级别胶质瘤治疗过程中，手术切除是首选方法，由于受肿瘤生物学特点及解剖结构的限制，很难做到生物学意义上的切除。术后局部复发是胶质瘤治疗失败的重要原因之一。有研究得出约30%的肿瘤术中认为全切而术后MRI图像仍可见残存肿瘤的强化，放疗已成为高级别胶质瘤术后主要的辅助治疗方式[4]。但由于胶质瘤对放疗敏感性较低，如何最大程度地控制肿瘤细胞，同时又能很好地保护周围危及器官，这就涉及到了放疗靶区的精确勾画以及计划制定问题。

在实际临床工作中，高级别胶质瘤放疗靶区的勾画一直存在争议，其焦点主要是临床靶区(clinical target volume，CTV)是否需要包括瘤周水肿区。RTOG及2018年NCCN指南(PMID：29729847)均推荐将水肿区包括在靶区内。EORTC并不强调临床靶区一定要包括所有瘤周水肿区。由于术前和术后水肿形成原因不同，靶区勾画时参照指标不同，瘤周水肿是否真的对患者预后及复发没有影响，有待进一步探索。勾画靶区时，何时参考术前水肿区，何时参考术后水肿区，各指南针中均未明确指出。有研究建议制定靶区计划时参照术前影像[5]。郑州大学第一附属医院在临床胶质瘤靶区勾画时基本上均参考术后影像学图像。因此，针对仅参考术前或术后水肿区是否全面这个问题，仍然存在很多争议，遂展开相关研究。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2016年2月至2018年12月在郑州大学第一附属医院接受放疗的89例病理类型明确的首治高级别胶质瘤患者，均为单发病灶，无严重心、肝、肾及骨髓功能障碍。术前、术后和放疗后均行MRI检查评估病情。89例患者中男49例，女40例；年龄48(13～80)岁；病理分级：WHOⅢ级21例，WHOⅣ级68例；肿瘤位置：额叶39例，颞叶32例，顶叶10例，枕叶8例；手术切除程度：全切72例，次切17例；同步TMZ化疗87例；KPS评分≥70分52例，KPS评分<70分37例。

1.2 计划指标评估靶区勾画均参考NCCN指南，治疗组CTV为术后增强MRI显示的残存灶及术腔为基础外扩2～2.5 cm的区域，并包括术后瘤周水肿区。对应的模拟治疗计划组，CTV以术后增强MRI显示的残存灶及术腔外扩2～2.5 cm为基础，参考术前MRI，将术前水肿区全部包括在内。CTV外扩3 mm得到计划靶区(planning target volume，PTV)，以PTV的几何中心为射野等中心及剂量归一点，处方等剂量面必须包括95%PTV，处方剂量DT 60 Gy，每次2 Gy，每周5次，共30次。危及器官耐受量：脑干<54 Gy，脊髓<45 Gy，视神经及视交叉<54 Gy，超过限定值即定义为超量。观察剂量云图及剂量-体积直方图，根据原治疗计划与模拟治疗计划，在保证两组靶区覆盖率相同(V95≥95%)的情况下，比较视神经、视交叉和脑干等危及器官的受量。参考ICRU83号报告[6]，计算靶区适形指数(conformity index，CI)，CI=VT，ref/TV(VT，ref指接受剂量等于或大于参考剂量的靶区体积，cm3；TV指靶区体积，cm3)。CI介于0和1之间，越接近1表示适形度越好[7]。

1.3 统计学方法采用SPSS 23.0统计软件分析数据，采用Shapiro-Wilk检验判断数据的正态性，采用Spearman相关检验治疗组与模拟计划组水肿区的相关性。采用Wilcoxon秩和检验和Friedman检验分别对靶区适形度和危及器官受量指标进行差异性统计分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 瘤周水肿与临床靶区的统计分析结果术前水肿区与术后水肿区之间存在正相关性(r=0.899，P<0.001)。见表1。

表1 两组靶区体积参数分析(cm3)

2.2 靶区CI治疗组CI中位数0.774 5，四分位间距0.048 0；模拟计划组CI中位数0.768 2，四分位间距0.065 6。两组靶区CI比较，差异有统计学意义(Z=3.093，P=0.002)。见图1。

图1 两组靶区CI

2.3 靶区危及器官受量模拟计划组：视神经超量6例(6.74%)，视交叉超量9例(10.11%)，脑干超量16例(17.98%)。治疗组：视神经超量1例(1.12%)，视交叉超量2例(2.25%)，脑干超量11例(12.36%)。模拟计划组危及器官受量的中位值及超量发生率(34.83%)均高于治疗组(15.73%)。两组危及器官受量参数比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 两组靶区危及器官受量比较(Gy)

3 讨论

高级别胶质瘤瘤周常形成水肿区，虽然金鑫等[8]提出可参考术中超声将肿瘤组织与瘤周水肿区分开，达到鉴别肿瘤组织边界的目的，但受各方面条件的限制，胶质瘤外科治疗过程中术中超声的应用尚未普及。瘤周水肿发生机制复杂，术后瘤周水肿的发生，主要有两方面的因素：术前瘤周水肿和手术引起的改变。手术作为有创治疗，不可避免地会引起周围正常脑组织发生一系列病理生理变化，破坏邻近组织的微循环，引起瘤腔周围组织的水肿。既往研究证实，术前瘤周水肿主要属于血管源性水肿范畴。结合相关研究，其发生主要与肿瘤细胞分泌的血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)过表达有关[9]。VEGF的过表达，促进肿瘤新血管生成，新生血管形态结构不完整，导致连接处有间隙，渗出增多不断向周围扩散，引起瘤周水肿。水肿压迫邻近的引流静脉，导致回流不畅，使水肿加重。另一种可能的假设是瘤周水肿只是与肿瘤细胞浸润共存。也就是说，瘤周水肿可能是实体肿瘤产生的质量效应和血管通透因子作用的结果，在越接近GTV时，浸润肿瘤细胞的浓度梯度越大[10]。术前瘤周水肿的发生及程度与胶质瘤病理级别密切相关，对于高级别胶质瘤，瘤周水肿发生率超过80%，而低级别胶质瘤瘤周水肿的发生率为40%～60%[11]。Reulen等[12]认为，瘤周水肿范围与肿瘤体积的大小无明确关系，而与其恶性程度有关。相同组织学类型的胶质瘤，瘤周水肿的范围大致一致；恶性程度越高，瘤周水肿程度越重。本研究中并未得出类似结论，可能与所选样本量太少、不具有代表性有关。

手术所致的水肿发生率高，早期即可出现，一般无明显的占位效应，水肿程度相对较轻，发生的一系列术后改变会随着时间的推移而变化，理论上所有患者应在术后72 h内接受MRI检查，判断手术范围及残留情况。本研究虽对手术距MRI及放疗前等待时间进行了统计，但具体的关系有待进一步研究。术前瘤周水肿手术未能完全切除，与术后通常有一定程度的对照性，常有一定的占位效应。本研究通过对术前及术后瘤周水肿体积进行分析，结果显示，术前与术后瘤周水肿之间存在一定的相关性。

准确的定位及靶区勾画是影响疗效的关键因素。Burger等[13]证实了瘤周水肿内有肿瘤细胞浸润，将术前瘤周水肿区看作是肿瘤细胞累及的实际范围。当存在明显水肿时，在一定程度上会扩大照射野及危及器官受量。由于恶性胶质瘤具有浸润性，无法仅靠单纯手术将其完全切除，即使镜下全切，仍有约30%的肿瘤术后MRI可见残存肿瘤的强化，且为了能最大限度地保护正常脑组织功能，瘤周水肿通常不能被完全切除，水肿区浸润的肿瘤细胞为肿瘤的复发埋下了隐患。Dobelbower等[14]得出参考瘤周水肿勾画靶区时，可考虑强化病灶外扩1 cm或更小。但也有研究证实，照射野包括强化病灶和瘤周水肿并外扩达3 cm时，组织学证实的肿瘤细胞才能被完全覆盖[15]。近年来越来越多的文献支持90%肿瘤复发位于瘤周2 cm的区域内，因此，目前大部分主张肿瘤边缘外扩2 cm勾画临床靶区[16]。依据既往研究，T2Flair像可以较好地显示肿瘤浸润范围[17-18]。参照胶质母细胞瘤的放射治疗：美国放射肿瘤学会循证临床实践指南摘要[19]，本研究在高级别胶质瘤靶区勾画时，CTV为术后增强MRI显示的残存灶及术腔为基础外扩2～2.5 cm的区域，并参考MRI T2Flair像，根据术后瘤体和水肿范围的移位变化将水肿区包含在内，必要时也会参考PET-MRI图像勾画靶区[20]。对于高级别胶质瘤，绝大多数肿瘤组织位于MRI T1增强区，肿瘤细胞有时浸润到瘤周水肿区。因此，本研究认为在确定放疗靶区时，将瘤周水肿区域包含在亚临床病灶更合适。此外，如果能进一步准确区分肿瘤浸润性水肿和血管源性水肿，将有助于靶区的精确勾画。参考术后影像水肿区病理特点，区分肿瘤浸润和手术引起的水肿，然后根据术前、术后水肿区位移变化，设计更精确化、个体化的靶区，希望技术的进步能使这一目标在未来成为可能。

综上所述，参考术后影像资料能够很好地覆盖靶区，并且危及器官受量相对较低，临床安全性高，不良反应少，有临床指导价值。由于随访时间较短，本研究未对患者的生存期及预后进行追踪。未来的研究还需要建立评估复发风险的模型，为靶区勾画提供可量化的信息。