外源性胰岛素自身免疫综合征十例临床分析

云素芳，赵艳雪，闫朝丽*

HIRATA［1］首次报道了由胰岛素结合自身抗体引起的1例严重低血糖症，称为胰岛素自身免疫综合征（IAS），现也可称为自身免疫性低血糖（AIH）。经典的IAS 诊断依据为无外源性胰岛素应用，自发性的严重低血糖，高胰岛素水平，胰岛素自身抗体阳性，同时排除胰岛素瘤及其他原因所致的低血糖［2］。但随着对该疾病研究不断深入，发现一些糖尿病患者长期应用胰岛素后也导致IAS，这与经典的IAS 诊断不符，国内学者称之为“外源性胰岛素自身免疫综合征（EIAS）”。外源性人胰岛素或类似物引起的自身免疫性低血糖是一种罕见的变态反应。近年来在临床工作中，应用外源性胰岛素诱发的AIH 的病例逐渐增多［3］，特别是在胰岛素应用期间出现低血糖时，往往认为是胰岛素剂量过大或剂型不符引起的，从而造成误诊。长期使用胰岛素治疗的糖尿病患者，如果反复出现低血糖和高血糖的交替，应考虑到EIAS 的诊断。本文总结本科收治的10 例EIAS 患者的临床资料，结合文献分析，加强对EIAS 的认识和理解，以免出现漏诊或误诊。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选择2010 年1 月—2019 年3 月内蒙古医科大学内分泌科确诊为EIAS 的10 例患者。

1.2 研究方法 回顾性分析10 例EIAS 患者的一般资料、实验室检查结果、治疗和预后等情况，并结合文献复习，了解长期应用胰岛素后导致的EIAS 临床特征、治疗及预后。

2 结果

2.1 一般资料 10 例EIAS 患者中男5例，女5例，年龄35～83 岁，糖尿病病程7～23 年，BMI、胰岛素应用情况、所测最低血糖、合并自身免疫疾病情况详见表1。

2.2 实验室检查结果 血糖、血清胰岛素、血清C 肽、糖化血红蛋白（HbA1c）、胰岛素细胞抗体（ICA）、谷氨酸脱羧酶抗体（GAD）、胰岛素自身抗体（IAA）检查结果详见表2。所有患者血清胰岛素水平明显升高，并与血清C 肽水平不匹配。

2.3 治疗和预后 8 例患者停用胰岛素，其中6 例改为口服降糖药，1 例低血糖后出现昏迷，给予甲泼尼龙静脉滴注， 1 例改变饮食习惯；其余2 例患者更换胰岛素剂型，同时加用拜糖平。10 例患者治疗后分别于2 周～5 个月无低血糖再发作。详见表1。

3 讨论

3.1 一般情况与实验室检查 EIAS 指有外源性胰岛素应用史，无巯基药物应用史，无活动性自身免疫疾病，除外胰岛素瘤、B 型胰岛素抵抗和其他原因，低血糖反复发作，检测高浓度免疫活性胰岛素，与C 肽水平分离，针对外源性胰岛素产生ICA［4］。与IAS 比较，EIAS 的低血糖症状无IAS 严重，发作次数无IAS 频繁，且EIAS 多表现为低血糖和高血糖交替。本研究中10 例患者均为2 型糖尿病患者，病史长，长期应用胰岛素后出现低血糖与高血糖交替，低血糖发作时有明显的心悸、汗多、乏力、饥饿感增强，自行进食后症状好转，随后又出现进食后的高血糖，故10 例患者HbA1c水平均较高，极易误诊为胰岛素剂量不够，但行口服葡萄糖耐量试验（OGTT）发现患者血清胰岛素水平显著升高，血清C 肽与血清胰岛素水平呈分离现象，且IAA 阳性。虽然其中2 例分别合并银屑病、湿疹样皮炎，但均处于病情平稳期，故考虑10 例患者均为EIAS。

关于EIAS，虽然外源性人胰岛素具有与内源性胰岛素相同的结构，但其存在免疫原性并可诱导胰岛素大量产生［5］。因为餐后早期高血糖刺激胰岛素、C 肽分泌，但胰岛素与IAA结合，血浆C 肽不断累积，胰岛素游离出来发挥降糖作用导致低血糖，此时先前产生的C 肽部分代谢，低血糖抑制胰岛素、C 肽分泌，故低血糖时血清游离胰岛素水平仍较高，而C肽水平并不显著增高，呈C 肽与胰岛素分离的状态［6］。

胰岛素所测水平应代表具有免疫活性的胰岛素，目前推荐采用聚乙二醇沉淀法和凝胶层析分离法所测得的免疫活性的胰岛素水平较为准确。近年来随着糖尿病患者的患病率逐年升高，胰岛素治疗成为一种降低血糖的重要手段，使用率明显提高。据报道，糖尿病患者使用外源性胰岛素诱发ICA的发生率为0.16%［7］。而在日本的一项小样本调查研究［8］显示118 例使用胰岛素的患者中40.7%检测到ICA。

研究发现，用Scatchard 分析能够将克隆的IAA 根据其与胰岛素的亲和力和结合容量分为两种类型：低亲和力且高结合容量，高亲和力且低结合容量。前者可使胰岛素这类大分子结合在剩余空间上，但结合力并不紧密，易于解离，因此造成了该类患者血糖的不稳定性。ICA 不饱和时外源性胰岛素可以与其结合而表现为胰岛素抵抗和高血糖，当抗体的结合力达到饱和或由于某些原因（如高血糖刺激）促进抗原抗体突然解离，则可出现严重的低血糖，这就是在OGTT 中会出现糖负荷后早期高血糖和糖负荷后晚期低血糖的原因。本文中10 例患者均于OGTT 后1.0～2.0 h 血糖出现高峰，而在4.0～5.0 h 血糖出现低谷，因此减少高糖刺激也是该类疾病的治疗原则之一。应用外源性胰岛素后EIAS 或IAS 患者均可见IAA 呈阳性反应，但两者仍有不同，前者产生的抗体亲和力高，不易解离，滴度低，并且随着时间逐渐减少，所以低血糖不会反复出现［9-10］。但在实际临床中，一些抗体检测结果为阴性并不排除EIAS 诊断。目前不同的检测方法影响IAA 的测定结果，常用的是酶联免疫吸附试验法、免疫印迹法和微量平板放射法，由于微量平板放射法特异度高及灵敏度高，国际标准化工作组较为推荐［11］。本研究10 例患者中4 例行酶联免疫吸附试验法发现IAA 为阴性，后再次行微量平板放射法发现为阳性。

表1 10 例EIAS 患者一般资料Table 1 Clinical characteristics of ten cases with EIAS

3.2 治疗及预后 EIAS 目前具体的治疗主要以避免低血糖发生和减少胰岛素抗体产生为主［12］。首先停用诱发药物，本研究8 例患者停止使用原有胰岛素。但患者病史长短不一，胰岛功能不同，停用诱发药物后的治疗亦不同。病史短、胰岛功能好的患者停用胰岛素后仅需改变饮食习惯，而病史长、胰岛功能较差的患者需要加用口服降糖药物，甚至需要继续使用其他类型的胰岛素，病情严重的患者甚至需使用糖皮质激素。本研究8 例患者停用胰岛素，其中6 例改为口服降糖药，1 例患者低血糖后出现昏迷，给予甲泼尼龙30 mg 静脉滴注，症状好转后逐渐减量。其余2例患者改为优泌乐联合甘精降糖，同时加用拜糖平，后逐渐减少优泌乐及甘精剂量。口服药物中拜糖平能够使机体延长碳水化合物的吸收，避免刺激内源性胰岛素进一步释放，同时又可以延长食物吸收入血的时间从而起到消峰去谷的作用。也可用二甲双胍和其他胰岛素促泌剂。其次本研究患者均需改变饮食习惯，少食多餐，避免高糖摄入刺激内源性胰岛素的释放，适量高蛋白饮食，提高机体自身免疫力。再者其他方法包括血浆置换法及免疫疗法，不作为常规的治疗方法。

EIAS 具有自限性，预后良好。本研究中1 例患者停用胰岛素改变饮食习惯后3 个月未再发生低血糖，6 例患者停用胰岛素加用口服降糖药物后于2 周～3 个月未再发生低血糖，1 例患者低血糖症状严重给予糖皮质激素治疗，同时加用口服降糖药物后5 个月内未再发生低血糖，2 例患者改变胰岛素剂型加用口服降糖药物后3 个月无低血糖发作。

4 小结

在临床工作中当患者长期应用胰岛素治疗后反复出现低血糖或血糖波动较大时，往往首先考虑胰岛素剂型或使用不当的问题，而忽略了长期大量使用胰岛素后可引起EIAS。因此，对于长期使用胰岛素后通过调整剂量或剂型后低血糖症状仍不能被纠正，或出现血糖波动较大时，建议查IAA，以及OGTT、胰岛素和C 肽释放试验，避免漏诊或治疗不当。

作者贡献：云素芳进行文章的构思与设计、文章的可行性分析、论文撰写，论文及英文的修订；云素芳、赵艳雪进行文献/资料的收集、整理；闫朝丽负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责、监督管理。

本文无利益冲突。