胰高血糖素样肽1类似物治疗糖尿病国内研究现状

周 黎，方 煜，胡 明，龙恩武，杨 男△

（1.四川大学华西药学院，四川 成都610041；2.四川省医学科学院·四川省人民医院药学部，四川 成都610072）

糖尿病为临床常见代谢紊乱性疾病，且常引起多种并发症，安全、有效的治疗药物一直是临床研究的重点。研究发现，由肠黏膜内分泌细胞L细胞分泌的肠源性激素胰高血糖素样肽1（GLP-1）除了能促进胰岛素分泌、调节血糖水平外，还与减弱胃肠道蠕动、延缓胃排空、减轻体质量、中枢神经系统神经元的保护和再生、骨代谢等多种生理功能相关[1]。GLP-1类似物基于体内GLP-1生理活性而发挥降糖作用，能替代GLP-1作用其受体，外源性地补充GLP-1。本研究中就GLP-1类似物在国内的研究文献进行系统评价，以了解其研究现状及未来发展趋势，为临床应用提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准

纳入全部有关GLP-1类似物治疗糖尿病的综述、临床研究、动物实验和药理试验研究、药代动力学研究、药物利用及药物经济学研究，以及有关GLP-1类似物的药物合成、制备及分析研究，药品专利及市场研究的文献，未限制纳入研究的设计类型。排除内容不相关及全文无法获得的文献。

1.2 检索策略

计算机检索中国知网（CNKI）、维普网（VIP）、万方（WanFang）数据库，检索时间为自建库至2018年12月31日。检索词包括“GLP-1”“胰高血糖素样肽”“利拉鲁肽”“Liraglutide”“艾塞那肽”“Exenatide”“贝那鲁肽”“Benaglutide”“利司那肽”“Lixisenatide”“糖尿病”。数据库检索策略见表1。

表1 CNKI、VIP、WanFang数据库检索策略

1.3 文献筛选及分析

利用Noteexpress软件结合人工筛查进行剔重。采用文献计量分析法对筛选文献的发表时间、发表期刊、研究类型及研究药物品种进行分析，并对我国GLP-1类似物治疗糖尿病的研究热点内容进行定性分析。

2 结果

2.1 文献检索结果

共检索到8 049篇文献，其中CNKI 3 287篇，VIP 2 281篇，万方2 481篇。剔除重复文献3 965篇后，按纳入与排除标准进行筛选，最终其纳入2 137篇文献。

2.2 文献发表时间分布

国内第1篇GLP-1抗高血糖研究发表于1995年，但1995年至2005年仅有19篇GLP-1类似物治疗糖尿病的研究发表；2005年后，研究数量逐渐上升，至2015年趋于平稳（316篇）；直至2018年，发文量均保持在320余篇水平。详见图1。

图1 GLP-1类似物治疗糖尿病研究文献国内期刊发表时间分布

2.3 发文量前10名期刊

结果见表2。

表2 GLP-1类似物治疗糖尿病研究文献发文量前10名期刊（n=2 137）

表3 GLP-1类似物治疗糖尿病研究发文量居前5位作者及其研究机构

表4 GLP-1类似物治疗糖尿病研究类型分布（n=2 137）

2.4 发文量前5位作者及研究机构

结果见表3。

2.5 文献类型分析

GLP-1类似物治疗糖尿病研究文献中，发文量由多到少排序结果见表4。

2.6 文献中药物种类分析

GLP-1类似物治疗糖尿病研究文献中，药物种类以GLP-1类似物整体进行分析的有511篇，以单独某一（几）种品种进行分析的药物种类中，利拉鲁肽1032篇，艾塞那肽561篇，利司那肽18篇，贝那鲁肽1篇，其他51篇，包括阿必鲁肽、索马鲁肽、他司鲁肽、度拉糖肽等。研究品种存在交叉现象，各研究累计百分比大于1。

2.7GLP-1类似物治疗糖尿病研究进展

2.7.1 指南收载情况

2017年版《中国2型糖尿病防治指南》（简称《指南》）[2]中推荐一线治疗药物为α-二甲双胍（MET）/α-糖苷酶抑制剂（AGI）/胰岛素促泌剂；二线治疗药物为MET联合AGI/胰岛素促泌剂/二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂/噻唑烷二酮药物（TZDs）/钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂/胰岛素/GLP-1受体激动剂；三线治疗药物为上述不同机制的3种降糖药物联用。其中GLP-1受体激动剂在2013年版《指南》中被推荐为三线药物[3]，可能是考虑到当时GLP-1在国内的临床应用还有一定局限，包括其经济性、安全性及耐受性，后来大量临床试验验证了GLP-1受体激动剂的有效性和安全性，故2017年版《指南》将其调整为二线药物。美国临床内分泌学会（AACE）指南及美国糖尿病协会（ADA）专家共识推荐GLP-1受体激动剂在患者有二甲双胍禁忌证或二甲双胍不耐受时选用，在二甲双胍单用治疗不能使血糖达标时加用[4]。可见，GLP-1受体激动剂在国外指南中的地位相对更高。在实际选择用药时应综合考虑患者个体化情况，包括糖化血红蛋白（HbA1C）值高低、是否有体质量减轻需求、对注射给药方式的依从性及自身经济条件等因素。

2.7.2 临床效果

2009年，国内开始开展关于GLP-1类似物有效性及安全性的临床研究，至2018年研究数量呈逐年上升趋势。共1 073篇文献报道了关于GLP-1类似物的临床研究，其中由多到少依次为利拉鲁肽、艾塞那肽、利司那肽、贝那鲁肽。从不同的药物种类对比来看，林琴等[5]选择二甲双胍与GLP-1类似物（艾塞那肽）进行对比，结果显示，GLP-1类似物对HbA1C、空腹血糖（FBG）、餐后2 h血糖（2h PBG）的降低效果强于二甲双胍。邱兴德[6]选择格列美脲与GLP-1类似物（利拉鲁肽）进行对比，结果显示，两者对HbA1C，FBG，2h PBG的降低作用无显著差异，GLP-1类似物具有降低体质量的作用，而格列美脲会导致体质量增加。朱宇红等[7]研究结果显示，利拉鲁肽降低HbA1C，FBG，2h PBG的效果强于格列美脲。张建飞[8]选择吡格列酮与艾塞那肽进行比较，结果显示，两者均对HbA1C、FBG、2h PBG有降低效果，且GLP-1类似物降低效果更强。杨放等[9]选择治疗后达到降糖目标的百分比作为结局指标，结果显示，艾塞那肽显著高于吡格列酮。张文静等[10]选择胰岛素与艾塞那肽进行比较，结果显示，艾塞那肽的胃肠道不良反应发生率显著高于胰岛素，两者对HbA1C的降低程度无显著差异，但艾塞那肽对FBG及体质量的影响显著性优于胰岛素。李芝等[11]的研究结果显示，利拉鲁肽与胰岛素对HbA1C，FBG，2h PBG的降低效果均无显著差异，但利拉鲁肽能显著降低体质量，胰岛素则对体质量无明显影响。由于贝那鲁肽和利司那肽在国内上市时间较短，国内还未开展关于这2种药的临床研究。国外临床研究表明，利司那肽无论单用还是与OADs或基础胰岛素联用均能显著降低HbA1C，FBG，2h PBG，从而取得良好的降糖效果[12]。上述临床试验结果提示，GLP-1类似物对HbA1C，FBG，2hPBG、体质量均有显著性的降低效果，与传统口服降糖药或胰岛素相比，效果具有非劣性，且在低血糖发生率及体质量的影响方面具有一定优势，但同时胃肠道不良反应不可忽视。

3 讨论

3.1 作用机理

GLP-1类似物具有降血糖的作用，能促进胰岛素的分泌，并增加胰岛素的生物合成，抑制胰高血糖素的分泌，同时促进胰岛β细胞的修复及再生，并减少β细胞的凋亡。GLP-1类似物降低血糖的作用具有血糖依赖性，血糖水平越高，GLP-1促进胰岛素分泌的作用越强，进而降低血糖的作用越强，其血糖依赖性能降低低血糖风险。此外，其还具有降低体质量、保护心血管、保护神经、抗炎和调节免疫、影响骨代谢等作用[13]。

3.2 研究概况

GLP-1类似物治疗糖尿病的研究数量整体呈逐年上升趋势。临床试验、综述、动物试验及药理研究是主要的3种研究类型，3种数量变化具有一定规律：综述年发表量自2005年（10篇/年）起逐年增加，增至2015年（80篇/年）后趋于平稳；动物试验及药理研究年发表量自2007年（10篇/年）起逐年增加，增至2011年（32篇/年）后趋于平稳；临床试验研究年发表量自2010年（2篇/年）起逐年增加，增至2015年（185篇/年）后趋于平稳。出现以上规律的原因可能是，我国首个上市的GLP-1类似物艾塞那肽于2009年上市，其2005年已在美国上市，故在国内上市前药物介绍性综述及药理作用探索性的动物实验研究数量首先开始增加，而在国内上市后临床研究成为研究重点，呈逐年上升趋势。此外，GLP-1类似物合成、制备、药物分析、研发、市场、专利、药代动力学、药物经济学等的研究年发文量均较少，且无一定规律。

3.3 安全性及耐受性

胃肠道不良反应是GLP-1类似物的主要不良反应。GLP-1类似物通过中枢神经介导发挥降低食欲、产生饱腹感、延缓胃排空的同时，也可能导致腹泻、恶心、呕吐、便秘等不良反应。胃肠道不良反应多为中、轻度，持续时间较短，一般不超过4周，有可能导致停药[14]。此外，GLP-1类似物会产生其他的少数不良反应。

低血糖事件：由于GLP-1类似物为血糖依赖性降糖药，低血糖发生率较低，但与其他降糖药联用时仍有诱发低血糖发生的可能性。

产生抗体：作为蛋白质源性药物，GLP-1类似物在使用过程中也会产生抗体。利拉鲁肽、艾塞那肽和利司那肽与天然人GLP-1序列同源性相比，分别达97%，53%，50%，同源性差异也导致利拉鲁肽抗体产生的可能性要低于艾塞那肽和利司那肽。

心率加快：GLP-1类似物在治疗过程中有可能导致心率略快，发生机制暂时不明。

胰腺炎和胰腺癌：2008年，基于30例急性胰腺炎不良反应报告，美国食品药物管理局（FDA）对艾塞那肽发出警告；2012年，美国消费者要求撤回利拉鲁肽，原因基于FDA的1篇综述报告“临床试验中显示患者服用利拉鲁肽发生胰腺炎的可能性比其他降糖药高3.7倍”。对于GLP-1类似物是否会增加胰腺炎和胰腺癌的发生仍有争议，需进一步研究证实。

炎症性疾病（鼻咽炎、上呼吸道感染）。GLP-1类似物在使用过程中有导致2型糖尿病（T2DM）患者发生鼻咽炎和上呼吸道感染的风险，主要由血液循环中炎性反应标志物的升高而引发的炎性反应引起[15]。

头痛、眩晕：GLP-1类似物在使用过程中导致T2DM患者发生头痛和眩晕的风险较高，其中他司鲁肽增加头痛发生的风险最高，利拉鲁肽增加眩晕发生的风险最高。糖尿病患者血糖控制不佳时发生的糖尿病酮症酸中毒，会导致中枢神经受抑制、低血糖发生，进而导致脑血管过度收缩和损害脑神经、血压降低，引起脑供血不足等都可能是造成头痛、眩晕的原因[16]。

甲状腺C细胞癌：动物试验发现，GLP-1类似物能促进甲状腺C细胞环磷酸腺苷的形成，血清降钙素的合成及释放，有发生甲状腺C细胞癌的可能性[17]。

3.4 研究展望

目前，国内GLP-1类似物治疗糖尿病的研究重点为临床疗效研究，其在降血糖、改善体质量、保护心血管、降低低血糖发生率等方面相比传统降糖药有一定优势。但由于GLP-1类似物上市时间不长，且大多数临床试验研究时间较短（短于52周），对于GLP-1类似物是否会引起胰腺炎、胰腺癌、甲状腺C细胞癌等重大疾病尚不能定论。虽有研究已表明GLP-1类似物对于血压、血脂等非血糖类临床指标具有一定影响，但GLP-1类似物是否能减少心血管事件（如中风、心肌梗死等）的发生率及死亡率还需进行长期随机对照试验来证实。其次，现有GLP-1类似物只能注射给药，给药途径单一，且其药物半衰期较短，患者的依从性较差。未来针对GLP-1类似物安全性的长期对照试验研究及大型观察性研究，以及通过修饰改造GLP-1类似物研发增加药物半衰期和患者顺应性的新制剂，将成为研究重点。最后，虽然GLP-1类似物治疗糖尿病有显著优势，但相比传统降糖药[MET、磺脲类（SU）、TZD及AGI等]价格较高，关于GLP-1类似物的经济性探索将成为另一个研究重点，这些将从一定程度上决定GLP-1类似物能否在临床广泛使用。