疏肝法治疗高催乳素血症Meta分析
2020-04-10董智钰张泰魏万菁菁
董智钰，张泰魏，李 燕，万菁菁
(1.贵州中医药大学，贵州 贵阳 550001；2.贵州中医药大学第一附属医院，贵州 贵阳 550001；3.武汉大学中南医院 心血管内科，湖北 武汉 430071)
高催乳素血症(hyperprolactinemia,HPRL)是临床中常见的一种内分泌紊乱性疾病,指血清催乳素(PRL)因各种原因非正常性升高(血PRL>1.14 nmol/L),导致下丘脑-垂体-性腺轴功能障碍的综合征[1]。随着全球越来越关注自然疗法，以中药为代表的替代医学疗法在许多国家得到应用。中医要实现现代化,除了重视基础研究以外,还应当使治疗从个体向群体转变,并引入循证医学,使中医辨证论治的医疗实践有据可依、有证可循[2]。“肝郁”贯穿于高催乳素血症的整个病程[3]，故本研究对高催乳素血症已发表的临床随机对照且运用疏肝法治疗的文献进行收集并运用荟萃分析，对相关研究结果进行质量评价，选用定量合成法进行统计分析，得出Meta结论[4]。通过本研究，希望对疏肝法诊治HPRL的疗效有一个系统客观的认识，为今后该病的临床诊疗提供一定依据。
1 资料与方法
1.1 纳入标准
依照循证医学原则,制定中医药治疗高催乳素血症的文献纳入标准：①研究类型：随机对照试验 (RCTS),不论是否使用盲法；②观察对象：文献中明确诊断标准的高催乳素血症患者；③干预措施：试验组采用疏肝法(剂型不受限制),对照组均采用溴隐亭治疗；④结局指标：参考《中医证候诊断和疗效规范》《妇产科疾病诊断治愈规范》《中药新药临床研究指南》《国际中医妇科诊断规范和疗效评价标准》以及各版妇产科学教材中高催乳素血症的疗效评价标准，主要指标：血催乳素(PRL)、总有效率、中医证候疗效。次要指标：基础体温复常率及随访3个月血PRL情况。
1.2 排除标准[2]
①非RCT研究；②非临床实验研究，如药代动力学研究、药理学研究、动物实验等；③研究对象不符合高催乳素血症诊断标准的研究；④患有器质性疾病者；⑤手术后疾病的研究；⑥重复发表的文献，无法获得全文的文献。
1.3 研究资料收集
以“疏肝”“高催乳素血症”“随机对照”为关键词在中国知网(CNKI)(包括国际会议论文全文数据库、中国重要会议论文全文数据库、中国学术期刊网络出版总库，中国优秀硕士学位论文全文数据库、中国博士学位论文全文数据库)，维普中文科技期刊数据库(VIP)、万方数据库、CBM数据库、Pubmed数据库、Cochrane Library[5]中检索，从建立数据库开始至2018年12月31日前公开发表的疏肝治疗高催乳素血症的医疗研究。
文献筛选由2名研究人员依据文献的纳入和排除标准独立进行评价，通过阅读题目和摘要排除明显不相关的文献，并交叉核对；剩余的文献下载全文后，逐一阅读以判定是否纳入，如有分歧通过与第三方讨论决定是否纳入；依据研究内容制定资料提取表，利用Excel 2007进行数据提取，提取内容主要包括基本人口学信息、方法学要素、干预和对照方案、结局指标和不良事件等[2]。
1.4 质量评价
使用Cochrane handbook 5.1.0偏倚风险评估工具对纳入文献的方法学部分进行质量评估，评价内容主要包括：随机分配方法、分配方案隐藏、盲法的实施、结果完整性、选择性报告、其他偏倚。
1.5 统计分析
使用Revman5.3进行Meta分析，用相对危险度(risk ratio，RR)对结局指标进行合并，连续变量效应量用平均差(MD)表示，并计算95%可信区间(95% confidence interval，95%CI)[6]。依据I2辨别归入研究的异质性；I2超过 25%、50%、75%分别提示研究间存在低度、中度、高度异质性，当0≤I2≤25%，异质性较小，则采用固定效应模型；当 25%
2 结果
2.1 文献筛选结果
检索7个数据库后，收集到266篇文献进行第1次计算机查重并排除重复文献183篇，剩余83篇进行手工第2次查重对比，阅读题目和摘要，排除不符合的45篇文献，其余38篇通读全文，去除不符合本研究文献20篇，本研究最终归入18篇文献[8-25]。筛选流程见图1。
图1文献筛选流程
2.2 纳入研究的基本特征
2.2.1 研究对象纳入的18个研究[8-25]均在中国实施，共纳入患者 1 724例，试验组 1 056例，对照组668例。所有文献中，纳入患者最多的研究有453例，最少的有32例，治疗组和对照组人数大约控制在20～60例，纳入患者的年龄18～42岁，平均年龄29.27岁。
2.2.2 结局指标纳入研究中有 17个研究[8-18，20-25]报道了血 PRL，3个研究[8，11，25]报道了基础体温，10个研究[9，11，15-17，19-22，24]报道了中医总证候，8个研究[10，11，17，20-22，24，25]报道了治疗后随访3个月血PRL复查情况。其中主要指标为血PRL、中医证候疗效，次要指标为基础体温复常率及随访3个月血PRL情况。见表1。
2.3 纳入研究方法学质量评价
5项研究[11，13，14，18，21]说明用随机数字表法均评为“低风险”，11项研究[8，9，12，15-17，19，22-25]提及“随机”字样但未说明具体随机方法评为“不清楚”，1项研究[20]提及“数字表法”字样但未说明具体随机方法评为“不清楚”；18项研究均未提及分配结果隐藏，故均评为“不清楚”；18项研究均未说明涉及盲法评为“不清楚”；2项研究[9，17]提到溴隐亭组因过敏各剔除1例患者，不完整结果数据评为“高风险”，其余 16项研究均未提到脱落受试者，不完整结果数据均评为“低风险”；1项研究[18]未报告预先设定的PRL结果，7项研究[8，12-15，23，24]未报告预先设定的不良反应及安全性检测结果，选择性报道评为“不清楚”，其余 10项研究报告结果与预先设定结局指标一致，选择性结果报道均评为“低风险”；18项研究无法判断其他偏倚来源，均评为“不清楚”。见图2。
表1 研究特征归纳基本特征
注：以上都是疗程为3个月经周期，对照组干预措施均为溴隐亭；1.催乳素PRL；2.其他内分泌激素(如FSH、LH等)；3.总有效率；4.中医证候；5.BBT相形；6.3个月复查泌乳素。
图2纳入研究质量评价
2.4 Meta分析
2.4.1 治疗3个疗程PRL下降情况 纳入的研究中有 17个研究[8-18，20-25]报道了血 PRL下降情况，其中11篇文献列出了前后的PRL数值变化，治疗前后比较差异均有统计学意义(其中有3篇文献单位有差异，故设置为Std.Mean)，治疗组698例，对照组390例，I2=83%，P<0.05，表明疏肝法降低催乳素有效，但异质性大,见图3。
图3疏肝法治疗高催乳素血症3个疗程PRL下降情况
2.4.2 基础体温复常率3个研究[8，11，25]报道了基础体温复常率，Meta分析结果显示：在基础体温复常率方面，疏肝法与溴隐亭比较差异无统计学意义(RR=1.95，95%CI[0.95，14.00])，见图4。
图4疏肝法对比溴隐亭基础体温复常率的Mate分析
2.4.3 中医证候改善10个研究[9、11、15-17、19-22、25]报道了中医证候，治疗组745例，对照组 380例，Meta分析结果显示：在改善中医证候方面，疏肝法优于溴隐亭(RR=2.76，95%CI[1.85，4.12]，P<0.001)见图4；漏斗图显示出现偏移，见图5。
图5疏肝法对比溴隐亭对中医证候改善的Meta分析
图6疏肝法对比溴隐亭对中医证候改善的漏斗图
2.4.4 停药3个月后血PRL稳定情况8篇文献描述了治疗后复查PRL，其中6个研究[10、17、20-22、24]明确报道了治疗后随访3个月的复发情况，Meta分析结果显示：在降低复发率方面，疏肝法优于溴隐亭(RR=0.21，95%CI[0.12，0.36]，P<0.000 01)，见图7。
2.4.5 不良反应10篇文献[9-10、16-22、25]提及溴隐亭组受试者出现了不同程度的头晕、恶心、便秘等不良反应，其中2篇文献[9、16]报道各有1例患者退出观察。
图7疏肝法对比溴隐亭对复发率的Meta分析
3 讨论
中医学并无高催乳素血症的病名，但根据其症状，可归属于“月经过少”“月经后期”“闭经”等范畴。2017年《Endocrinology》研究表明该病发病年龄高峰出现在25～44岁，平均年龄约为35.2岁[26]，根据女性生理特点，该年龄段多为育龄期妇女，吻合《河间六书》提到的“天癸未行皆属少阴；天癸既行皆属厥阴；天癸既绝皆属太阴”。中医学认为女子以血为主,以肝为先天。《本草崇原》记载：“取汁于中焦,奉心化赤……藏于肝”，人身中肝主疏泄，疏者调达向上，泄者顺利而下；只有肝气调达,疏泄正常,经血、乳汁才能各循其道[27]。当代女性由于生活环境,工作压力,饮食不规律等因素,导致机体的气机失调,出现闭经、溢乳等症候。因此从肝论治是本病的核心思想[26]。
本研究纳入的18篇文献中17篇表明疏肝法降低催乳素有效，其中11篇描述出了具体数值，于是对11篇文献进行分析结果提示：疏肝法降低催乳素优于溴隐亭，但是11篇纳入文献的异质性大。纳入的3篇文献[8，11，25]分析结果提示疏肝法与溴隐亭在高催乳素血症基础体温复常率方面差异无统计学意义。纳入文献中有10篇文献[9，11，15-17，19-22，24]分析结果提示疏肝法较溴隐亭更好地改善中医证候，并将10篇文献制作漏斗图，发现漏斗图不对称，提示：可能存在发表偏倚，但也可能和研究间的临床异质性或者方法学异质性等因素有关。6篇文献[10、17、20-22、24]报道了治疗后随访3个月血PRL复查情况，Meta分析结果显示：在降低复发率方面，疏肝法优于溴隐亭。疏肝法治疗高催乳素血症的不良反应明显低于溴隐亭组[9、10、16-22、25]。
由于循证医学可以弥补样本量小的缺陷，通过系统评价或荟萃分析对研究中所筛选的文献进行综合汇总分析，这样能为中医药研究给予可信度较高的数据支撑。中医研究下的循证医学将个人经验和试验数据总结分析，在科学方法下进行客观分析，为指导中医临床服务。但本研究存在一定的局限性：①本研究纳入文献数量较少，样本量小；②纳入文献的研究质量偏低；③各研究纳入的疏肝法及运用含有疏肝功效的中药不完全一致，存在临床异质性；④各项研究的诊断标准数值单位不统一，可能为分析结果带来偏倚。根据本研究结果，虽然不能得出精准的结论，但可一定程度上反映疏肝法治疗高催乳素血症的疗效特点。
综上所述，今后的研究中，尤其在循证医学领域，中医药临床试验严谨性需提高，要科学设计研究方案，提高可信度，从而提高循证支撑力度。
