绝经后妇女血清催乳素水平与骨代谢指标及骨密度相关性研究

赖金荃 张敏 郭彩霞

海南省三亚中心医院妇产科，海南 三亚 572000

绝经期是由卵巢功能衰竭引起的月经周期停止，由此产生的激素失衡不仅与更年期症状等短期紊乱有关，还与骨质疏松、心血管疾病、中枢脂肪堆积、代谢改变和泌尿生殖器官萎缩等有关[1]。在男性中，持续的高催乳素血症会导致性欲下降，勃起功能障碍，不孕和乳房发育[2]。骨吸收增加导致的骨密度(bone mineral density，BMD)降低常发生在伴有高催乳素血症的性腺功能低下的男性和女性中[3]。关于催乳素血症患者出现骨质疏松性骨折，主要集中在患有催乳素瘤的女性[4]，然而，与绝经后骨质疏松症患者催乳素可能相关的因素还没有得到充分的探讨。本研究的目的是评估健康绝经后妇女的催乳素与人体测量指标、激素水平、骨代谢指标以及与骨密度的关系。

1 材料与方法

1.1 研究方案

本横断面研究对象为161名绝经后妇女，在2018年1月至2019年12月期间进行首次评估并符合纳入标准的绝经后妇女且同意参与这项研究。纳入标准：健康的绝经后女性，年龄大于50岁。排除标准：既往子宫切除术、卵巢手术、已知的多囊卵巢综合征诊断、目前或过去6个月的激素使用情况以及个人妇科恶性肿瘤病史，或者内分泌系统疾病如催乳素瘤、糖尿病、甲状腺疾病等。所有妇女都签署了知情同意书，这项研究获得了医院伦理委员会的批准。

1.2 检测指标

为每个知情同意的妇女建立详细的电子文件，其中包括生活方式、人体测量学和人口学参数。测量清晨和便衣时的体重和身高，并计算体重指数(body mass index，BMI)。体重采用电子秤测量，身高采用直立体位测量。BMI=体重(kg)/身高2(m2)。抽取空腹血样进行生化评估，离心，血清在-80℃下保存，直至评估。

1.3 血清指标和骨密度检测

催乳素(PRL)、卵泡生成激素(FSH)、黄体生成激素(LH)、雌二醇(E2)的水平使用Architect i1 000分析仪(Abbott Ireland，Diagnostics Division，Lisnamuck，Longford，Ireland)检测，其中PRL的CV%为3.1%～4.3%，FSH的CV%为3.2%～4.6%，LH为2.9%～4.1%，E2为1.9%～7.1%。用Abbott Architect i1 000分析仪测量总睾酮。总CV%范围为3.1%～8.0%，分析灵敏度为0.08 ng/mL。通过自动分析仪(ARCHITECT-ci8200，Abbott Diagnostics Laboratories，Abbott Park，IL；Abbott 65205，Wiesbaden，Germany)酶促评估血清葡萄糖。使用放射免疫检测法来检测血清钙，25-羟基维生素D(25-OH-VitD)，骨钙素(OC)，完整甲状旁腺激素(PTH)和尿胶原端肽(CTX)的血清水平。采用Norland-Excell Plus-XR-36型骨密度仪(Norland Medical Systems，Inc.，FortAtkinson，WI)测量腰椎(L1-L4) (LS)和股骨颈(FN)两个部位的骨密度。受试者变异系数LS为1.1%，FN为1.85%。

1.4 统计学分析

数据分析采用SPSS 20.0进行。正态分布数据表示为均数±标准差，而非正态分布的参数表示为中值和四分位数范围。用Kolmogorov-Smirnov检验方法检验了定量测量分布的正态性。由于多元分布偏离正态和正态分布，单因素分析采用非参数检验，而独立样本的非参数Kruskal-Wallis检验和Wilcoxon-Mann-Whitney检验则相应地用于定量测量结果的比较。催乳素与其他定量参数的相关性用Spearman相关系数表示，分类参数用Kendall’s表示。应用多元线性回归进一步研究各临床参数与对数转化的催乳素(调整年龄、绝经年限和体重指数后)之间可能存在的显著关联。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

表1显示了总体样本一般临床特征，激素及骨代谢水平和骨密度评分的平均值。年龄平均为(59.7±6.1)岁，平均绝经时间为(8.0±1.3)年。其中催乳素为(54.98±6.15)μg/L。

表1 161名绝经后妇女的人口学/人体测量学参数、妇科指标、骨密度标志物和激素指标

表2显示了催乳素和一般临床特征、骨密度以及性激素水平之间的相关性分析结果。基于人口统计学/人体测量学指数，催乳素与BMI呈正相关(r=-0.128，P=0.008)。在催乳素和WHR、腰椎及股骨颈骨密度观察到显著负相关性(P均<0.05)。催乳素和雌二醇(r=0.156，P=0.028)之间观察到直接正相关。催乳素和FSH及LH之间发现存在显著正相关(P均<0.05)。催乳素和睾酮水平之间也未观察到显著的相关性(r=0.151，P=0.062)。此外，25羟基维生素D或甲状旁腺激素水平与催乳素显著负相关；且OC和CTX与催乳素及骨密度显著负相关(分别为r=-0.320，P=0.005；r=-0.343，P=0.002)。

表2 161名女性的特征与催乳素之间的相关性分析

多元回归分析如表3所示。因变量为催乳素，自变量为年龄、YSM、LS BMD、FN BMD、BMI、腰围、WHR、FSH、LH、雌二醇、睾酮、钙、25羟基维生素D、PTH、OC和CTX。结果表明，年龄、YSM、LS BMD、FN BMD、FSH、LH、雌二醇、OC和CTX是绝经后妇女催乳素的独立预测因子。

3 讨论

本研究评估绝经后催乳素与一般临床特征和骨代谢指标、激素参数以及与骨密度的关系。本研究表明催乳素与年龄、绝经时间、FSH、PTH、LH、OC和CTX呈正相关；与BMI、LS BMD、FN BMD、雌二醇、睾酮和25羟基维生素D呈负相关，与其他混杂因素无关。进一步研究表明年龄、BMI、绝经时间、LS BMD、FN BMD、FSH、LH、雌二醇、OC和CTX是绝经后妇女血清催乳素的独立预测因子。

表3 研究者的多元回归结果

许多证据表明，催乳素水平异常经常与骨骼代谢异常有关[5-6]。尽管在催乳素过表达动物中未观察到特定的生长表型，但对催乳素过表达的小鼠胚胎的颅盖骨的检查表明其骨化程度低于对照组[7]。组织形态分析表明，催乳素过表达成年小鼠骨形成率降低，BMD降低[7]。催乳素对成骨细胞的直接作用可能和维持小鼠正常的骨骼和骨形成有关[7]。然而，这些动物中雌激素降低也可能引起骨密度降低。近年来有研究表明细胞因子和催乳素在哺乳期间是骨吸收的关键调节剂以及在小鼠中作为核因子κB配体(RANKL)骨保护素(OPG)系统的局部受体激活剂的作用[8]。

多项临床研究表明，高泌乳素血症与对人体骨骼的有害作用有关。高催乳激素血症和性腺功能减退的男女，其BMD降低，椎体骨折的风险增加[4]。多巴胺能激动剂疗法可降低催乳素并改善BMD，值得注意的是，月经周期规律的高催乳激素血症妇女的BMD也正常，这些数据与以下假设最相符：催乳素引起的性雌激素缺乏，而不是催乳素本身过高导致高泌乳素血症出现BMD降低[9]。本研究结果中催乳素水平与年龄和激素水平呈负相关，这证实了年龄增长和雌性激素水平降低会影响催乳素水平升高，而催乳素水平升高会加速骨代谢速度，引起骨量降低和骨密度降低。因此会出现催乳素和骨代谢以及骨密度负相关性。

有研究表明继妊娠期间催乳素引起的PTH增加，导致高钙血症[10]。而25羟基维生素D在调节钙磷代谢中发挥重要作用[11]，和本研究结果一致的是催乳素和PTH、25羟基维生素D以及之间呈正相关性。体重指数与催乳素之间的关系目前研究有限。本研究显示肥胖与催乳素之间的直接独立关联，即使在调整年龄、绝经年龄、骨代谢指标、体重指数和性激素水平之后也是如此。越来越多的证据表明，与绝经后体重指数相比，腰臀比是一个更好的代谢健康预测指标。与绝经前妇女相比，绝经后妇女患中心性肥胖的风险高达5倍，与BMI[12]独立相关。本研究中体重指数与催乳素有关联，认为这可能是催乳素升高以及雌激素降低导致的。

高催乳素血症患者经常发生骨质流失，最近研究发现催乳素瘤女性的椎体骨折患病率显著升高[4]。椎体骨折在临床上意义重大，由于这类骨折大都合并脊柱骨密度和骨量降低，容易出现临近椎体骨折以及增加其他部位骨折，增加患者的家庭负担和死亡率[13]。在本研究中，在绝经后女性中观察到骨密度降低的患者较多，这也表明骨质疏松性骨折可能作为高催乳素血症的并发症的证据。值得注意的是，催乳素水平升高不仅仅局限于绝经时间较短的患者，而且在绝经后时间较长的女性中也有发生，这一发现与先前研究结果相一致[4],这表明催乳素对骨骼重塑影响可能不是通过调控雌激素来实现的[14-15]。总之，催乳素可能是通过调节雌激素水平对骨重建产生直接和间接的影响。

由于本研究选取样本特点和研究设计缺陷，因此不能确定因果关系；其次不能保证受试者垂体功能是否正常，因此会给结果带来一定不确定性；且患者均为绝经后女性，雌激素水平生理学降低是否会影响结果有待进一步探索。总之，本研究表明催乳素升高是致骨转换加速、骨密度降低以及雌激素水平下降危险因素。