心肺运动试验参数预测慢性血栓栓塞性肺动脉高压患者心输出量的性别差异性

王作刚 赵子梁 黄洋 于亮 赵勤华 宫素岗 袁平 刘锦铭

1潍坊市中医院心外科261041；2同济大学附属上海市肺科医院肺循环科200433

慢性血栓栓塞性肺动脉高压(chronic thromboembolic pulmonary hypertension，CTEPH)是一类因平均肺动脉压升高而导致肺动脉持续性阻塞和进行性血管重塑为主要特征的，伴随着高发病率和高病死率的肺动脉高压[1]。心肺运动试验(cardiopulmonary exercise testing，CPET)是临床上评估CTEPH患者状态和预后的方法之一，主要在患者负荷递增状态下测量摄氧量、二氧化碳排出量、每搏量、每搏氧耗量等心肺功能指标[2-4]。国际上已有多项登记研究结果[5-7]表明，女性CTEPH患者数量略多于男性患者，并且相较于男性，女性CTEPH患者具有更高的5年生存率。日本学者[8]早前也发现，女性CTEPH患者心功能较好，其手术获益低于男性。同时，心输出量是判断疾病严重程度以及预后状态的重要指标之一。新近研究显示，CPET参数在评估CTEPH患者肺血管阻力中呈现显著的性别差异[9-10]。但这些参数在评估CTEPH患者心输出量时是否也存在性别差异并未阐明。故本文旨在探究CPET参数对于评估CTEPH患者心输出量改变的性别差异的特征。

1 对象与方法

1.1 研究对象 该研究回顾性纳入了73例成年CTEPH患者 (41例女性)，均来自2010年5月至2016年2月上海市肺科医院肺循环科首次住院患者，经临床评估，均不能进行手术。不同性别患者再以有无恶化事件发生 (包括死亡、因心肺功能恶化导致的靶向药物治疗加量、口服用药改为注射用药或因病情加重导致的再次入院)而分为有恶化事件组 (event组)和无恶化事件组 (event-free组)。其中event组男性患者15例，女性患者11例；event-free组男性患者17例，女性患者30例。本研究符合 《赫尔辛基宣言》的原则。

1.1.1 入选标准 (1)采用右心导管检测指标以明确诊断。根据欧洲心脏病学会和呼吸病学会最新诊断和治疗标准[11]：在静息状态下，经右心导管术所得，平均肺动脉压≥25 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kpa)，以及平均肺小动脉楔压≤15 mm Hg。(2)在肺扫描时存在不匹配的灌注缺陷。(3)CT血管造影、磁共振成像或常规肺血管造影等所见的CTEPH特异性诊断标志，如环状狭窄、腹板/狭缝和慢性完全闭塞 (袋损伤或锥形损伤)。(4)至少3个月常规有效的抗凝治疗，以区分肺栓塞[9-10]。

1.1.2 排除标准 (1)排除其他类型肺动脉高压患者，如特发性肺动脉高压、门脉高压相关性肺动脉高压、呼吸系统疾病及左心疾病等引起的肺动脉高压。(2)排除合并有其他肺部疾病的患者，如肺部肿瘤、细菌性肺炎等 (需根据患者的临床表现、CT结果和肺功能结果进行鉴别)。(3)排除正在使用或既往使用过激素药物及影响激素类药物的患者。(4)排除伴有影响激素代谢的慢性或急性疾病的患者。(5)排除不能配合CPET的神经-骨骼-肌肉性、精神性疾病的患者[9-10]。

1.2 方法

1.2.1 一般资料 收集记录所有患者基本信息，包含患者的年龄、性别、身高、体质量等，并计算体质量指数，同时记录患者的相关临床参数，包括：6分钟步行距离、氨基末端脑利钠肽前体、WHO心功能分级以及是否发生临床恶化事件等。

1.2.2 检测参数及部分计算公式 (1)右心导管参数主要有：平均右心房压、平均肺动脉压、平均肺小动脉楔压、肺血管阻力、心指数、心输出量等。(2)CPET参数主要有：心率、运动负荷、分钟通气量、摄氧量、二氧化碳排出量、呼气末氧分压、呼气末二氧化碳分压、氧脉搏、摄氧效率平台、二氧化碳通气当量最低点等。无氧阈用AT(anaerobic threshold)表示。采用V-slop法确定AT点[12]。二氧化碳通气当量斜率意义为：从运动开始到通气补偿点间的二氧化碳通气当量斜率[13]。摄氧量效率斜率是将分钟通气量进行对数转换后与摄氧量之间产生的线性关系的斜率；摄氧效率平台的数据收集采用连续90 s的摄氧量/分钟通气量的最大平均值[14]。

1.2.3 研究终点和随访 患者随访通过门诊随访和电话随访。其中有恶化事件发生患者的研究终点是发生恶化事件的时间点，无恶化事件发生患者的研究终点是随访时间即2017年2月。平均随访时间为 (30±18)个月。

1.3 统计学分析 采用SPSS 22.0软件进行数据分析。符合正态分布的连续变量以x-±s表示，采用独立样本t检验进行组间比较；不符合正态分布的计量资料以M(P25，P75)表示，采用 Mann-WhitneyU检验进行组间比较；分类变量用构成比表示，计数资料采用χ2检验进行组间比较。相关性分析采用Pearson或Spearman相关检验；利用单因素及多元线性回归分析独立预测因子。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 表1示73例CTEPH患者的一般临床资料、血流动力学参数及药物治疗情况。男性和女性患者年龄分别是 (62.7±12.9)岁和(55.9±12.0)岁，女性患者更为年轻 (P＜0.05)。15例男性患者和11例女性患者发生了临床恶化事件，其中6例男性和3例女性患者死亡，其余为因心肺功能恶化导致的靶向药物治疗加量、口服用药改为注射用药或因病情加重导致的再次入院。各组间体质量指数、6分钟步行距离和WHO心功能分级的差异均无统计学意义。仅氨基末端脑利钠肽前体在女性event组较男性event组和女性event-free组都显著升高 (P值均＜0.05)。

肺小动脉楔压在女性event组中低于男性event组和女性event-free组 (P值均＜0.05)；此外，女性event组的平均肺动脉压和肺血管阻力高于event-free组 (P值均＜0.05)。心输出量在男女患者各亚组分析中差异无统计学意义。

2.2 CPET参数 男性患者比女性患者有更高的AT点氧脉搏、峰值氧脉搏、AT点分钟通气量、峰值分钟通气量、AT点呼气末氧分压、二氧化碳通气当量最低点 (P值均＜0.05)。而女性患者的摄氧效率平台较男性显著升高 (P＜0.05)。见表2。

在两性event和event-free亚组分析中，女性患者event组峰值摄氧量较event-free组显著降低(P＜0.05)，其余CPET参数在女性患者这两亚组中差异并无统计学意义，与此相似的是，CPET参数在男性患者两亚组中差异也无统计学意义。进一步比较两性event患者的组间差异，女性event组患者的AT点分钟通气量、峰值分钟通气量、峰值摄氧量显著低于男性event组 (P值均＜0.05)，其余CPET参数在这两组间差异并无统计学意义。此外，男性event-free组CPET参数与女性eventfree组间差异无统计学意义。见表2。

表1 男性和女性CTEPH患者各亚组间基线资料的比较

2.3 心输出量与CPET参数的相关性 男性CTEPH患者的峰值呼气末氧分压、二氧化碳通气当量最低点与心输出量呈负相关，而峰值运动负荷、峰值心率、AT点摄氧量、峰值摄氧量、峰值呼气末二氧化碳分压、摄氧效率平台与心输出量呈正相关。在女性CTEPH患者中，峰值呼气末氧分压与心输出量呈负相关，而AT点心率与心输出量呈正相关。见表3。

采用多元线性回归分析独立预测心输出量降低的CPET参数，统计分析采用年龄、体质量指数进行校正。结果提示二氧化碳通气当量最低点是男性CTEPH患者心输出量降低的独立预测因子(R2=0.404，P=0.002)，而峰值呼气末氧分压是女性患者心输出量降低的独立预测因子 (R2=0.185，P=0.014)。

3 讨论

本研究揭示了具有性别特异的CPET参数可以独立预测CTEPH患者的心输出量的改变。虽然在此样本中心输出量在CTEPH患者的event和event-free 2个亚组间没有表现出性别差异，但是心输出量是CTEPH患者的疾病管理和预后评价过程中需要考量的重要指标[7，15]。因此，选择两性之间的几个不同的CPET参数并评估它们与心输出量的相关性，其中二氧化碳通气当量最低点和峰值呼气末氧分压分别作为男性和女性CTEPH患者心输出量的独立预测因子。

表2 男性和女性CTEPH患者部分CPET参数比较 (x-±s)

在CTEPH患者中CPET参数存在着显著性别差异，这意味着男性和女性CTEPH患者心肺功能受损的程度可能是不一致的。两性之间的运动能力存在差异，在过去30年中已经被证实[16-18]。虽然种族、身体构造和遗传易感性都可能影响运动能力，但是两性之间运动能力的降低如何反映血流动力学的受损情况仍不清楚[18]。

表3 心输出量与心肺运动试验参数的相关性

在两性比较中，女性event组患者的AT点分钟通气量、峰值分钟通气量、峰值摄氧量均低于男性患者。除了运动耐力和心血管功能之外，通气和换气有效性在两性之间以及event和event-free亚组之间也存在差异，提示CTEPH患者的血管受损情况除表现在梗塞性血栓性病变外，还可能表现在前毛细血管水平[19]。多元线性回归分析表明二氧化碳通气当量最低点和峰值呼气末氧分压可以作为在两性中对心输出量变化的独立预测因子。二氧化碳通气当量最低点和峰值呼气末氧分压都是CPET中和通气有效性相关的参数。已经证实，死腔通气与运动能力相关并影响生存率[20]，导致CTEPH成为一种以进行性阻塞性肺血管病变为特征并且肺血管阻力进行性升高的临床综合征[21-22]。先前的数据表明二氧化碳通气当量最低点与特发性肺纤维化患者的生存率相关[23]，而本次研究中的男性队列显示出同样的趋势。先前的报道表明，女性患者相对于男性患者具有更好的心功能[24-26]，这与我们在CTEPH患者中观察到的现象一致。

综上所述，本次研究虽为一项单中心研究，样本量也不足，研究结果仍显示CTEPH患者的心肺功能存在显著的性别差异。特别是二氧化碳通气当量最低点和峰值呼气末氧分压，作为CPET中代表通气和换气有效性的指标，可以独立预测CTEPH患者的心输出量的改变。因此，笔者建议将CPET的性别差异纳入CTEPH患者的临床评估当中，以便今后实现更精确的治疗效果。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突