68例非HIV免疫抑制巨细胞病毒肺炎患者临床特点及预后分析

潘文森 肖冉冉 刘欣 宫小薇 赵靖 于婧

河北医科大学第二医院呼吸与危重症医学二科，石家庄050000

非人类免疫缺陷病毒 (human immunodeficiency virus，HIV)免疫抑制患者容易发生肺部感染，感染原除常见病原菌外，巨细胞病毒 (cytomegalovirus，CMV)等机会性感染发生率也较高，并常常因为临床症状及影像学缺乏特异性导致诊断和治疗不及时，进而导致严重的后果[1-3]。本研究针对68例CMV肺炎患者的临床资料，就危险因素、临床表现及预后进行分析，为临床诊治提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2016年1月至2018年10月河北医科大学第二医院呼吸内二科病房收治的68例非HIV免疫抑制巨细胞病毒肺炎患者为研究对象，根据患者入院后28 d病情转归情况，分为存活组和死亡组。本研究经河北医科大学第二医院伦理委员会批准，伦理编号2017094。

1.2 入选标准和排除标准

1.2.1 入选标准

1.2.1.1 非HIV免疫抑制患者的纳入标准 (1)存在免疫抑制相关疾病，主要包括：自身免疫性疾病、肾脏疾病、间歇性肺疾病、血液病、实体恶性肿瘤、皮肤病、器官移植等；(2)正在接受激素、免疫抑制剂、放化疗等相关免疫抑制治疗； (3)CD4+T淋巴细胞≤500×106/L[4]。

1.2.1.2 CMV感染定义 患者在住院期间进行血或肺泡灌洗液CMV-DNA检测，其结果为阳性者 (＞106copies/L)确诊为CMV感染[4-9]。本研究中纳入的病例均为血CMV-DNA检测阳性。

1.2.1.3 CMV肺炎诊断依据 (1)典型临床症状，如发热、咳嗽、痰少、呼吸困难。(2)体格检查，不同程度的呼吸困难、窘迫，肺部听诊干、湿性啰音、低氧血症进行性加重。(3)典型的胸部影像学改变，X线胸片以间质性改变为主要表现；胸部CT表现为毛玻璃阴影、直径＜1 cm的小结节影，缺乏大的结节影及有支气管充气征的实变阴影。(4)CMV实验室检查：血清或者支气管肺泡灌洗液CMV-DNA阳性。(5)在发热早期，其他病原体检查均为阴性，除外其他病原体感染者。(6)肺组织活检中发现CMV包涵体。若符合1～5项诊断标准中任何1项及第6项诊断标准，或符合1～5项诊断标准，均可诊断为CMV肺炎[5-10]。

1.2.2 排除标准 (1)HIV感染者；(2)儿童或婴幼儿；(3)妊娠期或哺乳期妇女；(4)入院后24 h内死亡或出院；(5)病例数据不完整者。

1.3 方法 此次研究病例共计68例，所需记录的病例资料主要包括：(1)一般情况。性别、年龄、体质量指数、临床症状、生命体征、诊断、住院时间等。(2)应用糖皮质激素及免疫抑制剂情况。糖皮质激素应用是指诊断CMV感染前3个月内，应用时间不少于2周的最大激素剂量为评价指标，以泼尼松0.5 mg·kg-1·d-1(或等效剂量的其他激素)为大、小剂量分界值。免疫抑制剂使用是指感染前3个月内规律应用免疫抑制剂连续达2周以上。(3)实验室资料。血清降钙素原 (procalcitonin，PCT)、超敏C反应蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP)、血常规、血生化、外周血T淋巴细胞亚群、动脉血气分析及病原学检查 (痰或肺泡灌洗液培养、血培养及尿培养)等。 (4)影像学 (胸部CT或X线胸片)资料。(5)呼吸支持治疗情况。(6)入院后患者病情转归情况。根据患者本次发病住院病情最终转归情况将研究病例分为存活组及死亡组进行比较。

1.4 统计学分析 应用SPSS 22.0统计软件进行数据分析。计数资料采用例数或百分比表示，组间比较采用四格表χ2检验；计量资料以x-±s表示，符合正态分布的组间比较采用独立样本t检验，不符合正态分布的组间比较采用非参数检验；采用多因素logistic回归对预后相关危险因素进行分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况

2.1.1 一般资料 68例患者中男42例，女26例。存活组和死亡组患者性别、年龄及体质量指数差异均无统计学意义 (表1)。

表1 68例非HIV免疫抑制巨细胞病毒肺炎患者一般资料

2.1.2 基础疾病 患者基础疾病最多见是肾脏疾病 (19/68，27.94%)、风 湿 性 疾 病 (17/68，25.00%)、血液系统疾病 (14/68，20.59%)。其余为COPD(4例)、皮肤病 (3例)、实体恶性肿瘤和间质性肺疾病 (各2例)、器官移植术后 (1例)。除死亡组皮肤病较多 (P＜0.05)外，存活组和死亡组余疾病分布差异均无统计学意义。见表2。

表2 68例非HIV免疫抑制巨细胞病毒肺炎患者基础疾病 [例 (%)]

2.1.3 急性生理与慢性健康Ⅱ (acute physiology and chronic health evaluationⅡ，APACHEⅡ)评分 2组患者入院时APACHEⅡ评分均较高，死亡组APACHEⅡ评分高于存活组 (t=-3.02，P＜0.05)。见表3。

表3 68例非HIV免疫抑制巨细胞病毒肺炎患者急性生理与慢性健康Ⅱ评分 (x-±s)

2.1.4 临床症状 对2组患者初始发病的症状进行分析，存活组发热32例 (71.11%)，死亡组19例 (82.61%)，比例均较高；存活组胸闷、气短或呼吸困难13例(28.89%)，死亡组9例(39.13%)；存活组咳嗽、咳痰20例 (44.44%)，死亡组9例 (39.13%)。2组上述症状分布差异均无统计学意义。见表4。

2.1.5 呼吸支持情况 死亡组患者中需要无创/有创机械通气患者比例较高 (P＜0.05)。对2组患者最初72 h液体平衡分析，差异无统计学意义。对住院时间的分析发现，存活组住院时间为(37.00±28.26)d，死亡组为 (16.20±8.64)d，提示疾病进展迅速。见表5。

2.1.6 糖皮质激素、免疫抑制剂及放疗情况 按等效剂量 (泼尼松剂量≥0.5 mg·kg-1·d-1)分为小剂量糖皮质激素＜3个月、大剂量糖皮质激素＜3个月及糖皮质激素≥3个月3种情况对糖皮质激素使用情况进行分析。死亡组小剂量糖皮质激素＜3个月较存活组少 (χ2=10.767，P＜0.05)，死亡组糖皮质激素≥3个月患者较存活组多 (χ2=8.965，P＜0.05)，而2组大剂量糖皮质激素＜3个月例数差异无统计学意义。存活组联合应用免疫抑制剂比例低于死亡组 (χ2=5.677，P＜0.05)。存活组和死亡组联合放疗比例差异无统计学意义。见表6。

2.2 炎症指标 存活组血清PCT与死亡组比较差异无统计学意义。存活组hs-CRP低于死亡组(t=-5.018，P＜0.05)。存活组血清白细胞计数最大值与死亡组比较差异无统计学意义。存活组白细胞计数最小值低于死亡组 (t=-5.998，P＜0.05)。存活组中性粒细胞百分比的最大值、最小值均低于死亡组(t值分别为-28.818、-25.158，P值均＜0.05)。存活组外周血淋巴细胞最大值和最小值均高于死亡组 (t值分别为5.013、4.715，P值均＜0.05)。见表7。

2.3 T淋巴细胞亚群比较 共有16例患者进行了淋巴细胞流式细胞分析。存活组淋巴细胞、CD3+、CD4+均高于死亡组 (t值分别为2.569、11.080、10.439，P值均＜0.05)。存活组CD8+、CD4+/CD8+与死亡组比较差异均无统计学意义。见表8。

表5 68例非HIV免疫抑制巨细胞病毒肺炎患者呼吸支持情况

表6 68例非HIV免疫抑制巨细胞病毒肺炎患者糖皮质激素及免疫抑制剂治疗情况 [例 (%)]

表7 68例非HIV免疫抑制巨细胞病毒肺炎患者血清降钙素原、超敏C反应蛋白及血常规的单因素分析 (x-±s)

2.4 合并感染情况 合并多重耐药菌感染较为多见，存活组与死亡组细菌感染比例差异无统计学意义。对于常见多重耐药菌株进行分析，鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯杆菌、铜绿假单胞菌较为常见，其余有大肠埃希菌、未分类阴性菌等，2组差异均无统计学意义。存活组耐药革兰阳性球菌感染比例低于死亡组 (χ2=4.930，P＜0.05)。对合并真菌、病毒的分析发现，2组差异均无统计学意义。存活组合并血流感染的比例低于死亡组 (χ2=5.141，P＜0.05)。见表9。

3 讨论

CMV感染常为机会性感染，在免疫受抑制的人群中发生率也较高，并常常因为临床症状及影像学缺乏特异性导致诊断和治疗不及时，进而导致严重的后果[1-3]。尽管CMV感染在免疫抑制患者中十分常见，但由于其临床表现缺乏明显特异性，且部分感染患者与基础疾病病情活动难以区分，因此病原学检查对临床上确诊CMV感染十分重要。文献[10]报道，全球成年人群的血清CMV抗体阳性率为40%～100%，因此CMV-DNA检测对于诊断CMV感染非常重要。本研究所有患者外周血CMV-DNA呈阳性，结合临床表现诊断CMV肺炎可靠性高。

表8 部分非HIV免疫抑制巨细胞病毒肺炎患者T淋巴细胞亚群比较 (x-±s)

表9 68例非HIV免疫抑制巨细胞病毒肺炎患者合并感染病原体情况 [例 (%)]

本研究根据转归情况分为存活组和死亡组，2组比较死亡组男性占比略高，年龄稍高，但是差异均无统计学意义。本研究患者例数较少，基础疾病分布较广，一些疾病的发病与性别有关，因此性别在本研究中意义不大。年龄在很多疾病都是不可忽视的因素，随衰老而来的免疫力降低、脏器储备功能减低等对于感染疾病的发病和转归都有重要影响。以往的研究[11]中，发现年龄在造血干细胞移植术后患者发生CMV感染中是独立危险因素(OR=3.586)。用于评估肺炎严重程度的评分有很多种，常用的有社区获得性肺炎评分、肺炎严重程度评分及APACHEⅡ评分。以往的研究[12]中这几种评分对于重症肺炎的预后都有较好的评估价值，本研究中死亡组患者APACHEⅡ评分较高。

本研究患者在所患基础疾病中，肾脏疾病居于首位。肾脏疾病患者除应用糖皮质激素或免疫抑制剂治疗造成免疫抑制外，大量蛋白尿使血白蛋白水平明显降低，输注血浆或人血白蛋白治疗效果相对较差，且部分患者存在血肌酐高、严重贫血等，上述情况均可加重自身病情，免疫力进一步降低，使患者对CMV易感性增加[13-14]。基础疾病第二位多见于风湿性疾病。风湿性疾病为自身免疫性疾病，患者本身免疫系统常存在功能紊乱或低下，且糖皮质激素及免疫抑制剂的应用会降低患者的免疫力[15-16]。其次为血液系统疾病 (包括白血病、淋巴瘤及骨髓增生异常综合征等)，克隆性白血病细胞、异常淋巴细胞在骨髓和其他造血组织中大量增殖累积，并浸润其他非造血组织和器官，同时抑制正常造血功能，或髓系细胞分化及发育异常，因此带来相关的免疫受损容易引发CMV感染及混合感染[11]。

很多研究针对CMV肺炎的症状进行分析，力图寻找特征性症状，便于早期诊治。本研究中对初始症状的分析并未发现其差异统计学意义。但是结果显示，2组发热比例均很高，提示CMV感染时病毒血症较为多见，这与流感病毒等有类似之处。发热和呼吸困难在死亡组较存活组更多见，而咳嗽、咳痰基本一致，提示死亡组病毒血症严重程度(病毒载量)更重以及肺炎发展为呼吸衰竭的进程或许更为迅速，虽然差异无统计学意义，但是还需进一步研究以明确[17-18]。

本研究中近70%的患者入院时氧合指数≤300 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，即存在呼吸衰竭，针对严重程度选择不同的呼吸支持技术。当患者出现严重低氧血症，而高流量吸氧不能维持氧合时，需给予机械通气治疗。本研究中有45%的患者需行无创/有创机械通气治疗，数据显示死亡组入院时需要机械通气者显著高于存活组，提示病情更严重。针对免疫抑制患者肺炎的呼吸支持，较多的研究显示无创通气似乎更为适宜[19]。但是，限于伦理和例数限制，本研究未设计为不同呼吸支持方式的随机对照研究。对于住院时间的分析发现，存活组平均为37 d左右，提示相对于常见肺炎，疗程明显增长。死亡组住院时间平均为16 d左右，提示疾病进展迅速。

患者免疫力低下是CMV易感的主要因素。本研究中收集的病例均为免疫抑制患者，即存在基础疾病，需行糖皮质激素、免疫抑制剂治疗原发疾病。有研究表明：在发病前1个月内使用糖皮质激素使机体免疫水平降低，并诱导CMV的再活化，促进其增殖。并且有研究[20-21]报道患者感染的严重程度与免疫抑制的类型及免疫抑制应用时间相关。本研究显示，使用小剂量糖皮质激素患者在死亡组较为少见，而使用长疗程糖皮质激素 (≥3个月)、联合免疫抑制剂治疗的患者在死亡组明显较多。

体内炎性标记物的表达水平和患者感染存在相关性，常用于感染的早期诊断及评估感染的严重程度。本研究结果显示患者血清PCT在2组中没有明显差异，提示PCT与非细菌感染关系不密切。而hsCRP、白细胞计数、中性粒细胞百分比在死亡组较存活组均明显升高。以往的研究也提示，hsCRP、中性粒细胞百分比的升高、白细胞计数的升高能更准确地反映患者的感染程度，并对预后判定有重要意义[22]。

免疫抑制患者容易发生机会感染，CMV肺炎患者在疾病进展和住院 (或住ICU)治疗过程中还常合并细菌、真菌等其他病原体感染。本研究发现此类患者存在肺部混合感染比例高。本研究中对患者的痰或支气管肺泡灌洗液进行培养，结果提示大部分患者存在混合感染。从发生率来看，合并鲍曼不动杆菌患者最多，其次为肺炎克雷伯杆菌、铜绿假单胞菌。真菌感染以酵母样真菌最为常见。患者除合并上述细菌或真菌等肺部感染外，还有少部分患者存在血流感染、尿路感染。但是，对死亡组及存活组患者肺部合并其他病原体感染种类进行分析，除合并革兰阳性球菌感染外，差异无统计学意义，因此推断混合感染可能不是CMV患者死亡的主要危险因素。但是ICU感染革兰阳性球菌常常为多重耐药球菌如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐万古霉素肠球菌等，常用的抗生素如头孢菌素、喹诺酮类甚至碳青霉烯类抗生素均无效，或许是造成死亡率增加的原因，因此对于此类患者应该警惕革兰阳性球菌的可能，加强病原学检查的力度，必要时经验性治疗[23]。另外，死亡组血流感染比例明显高于存活组，说明死亡组患者免疫力更为低下，肺部感染或者ICU的有创性治疗如深静脉导管等更易发生血流的系统性感染，并导致死亡率增加[23-24]。

本研究提示肾脏疾病、风湿性疾病、血液系统疾病并接受糖皮质激素或免疫抑制剂治疗的患者容易发生CMV肺炎且总体死亡率较高。长疗程糖皮质激素以及联合应用免疫抑制剂、合并多重耐药革兰阳性球菌感染、血流感染、需要接受机械通气治疗的患者死亡率较高。因此，针对CMV肺炎的治疗除了抗病毒治疗外，适当的抗生素针对合并感染可能是治疗成功的关键。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突