尿毒症继发甲状旁腺功能亢进不同治疗方法的临床研究

丁 磊，汪 宏，耿克明，张赟辉，方 芳，刘栗丽，刘 鲲，罗 军

(黄山市人民医院 肾内科，安徽 黄山 245000)

继发性甲状旁腺功能亢进症(secondary hyperparathyroidism，SHPT)是慢性肾脏病的常见，也是最严重的并发症之一[1]。SHPT指甲状旁腺增生，引起甲状旁腺过量地分泌iPTH，出现皮肤瘙痒、肌无力、骨痛等多个系统的表现[2]。治疗方式包括内科药物治疗、超声引导下介入微创治疗和手术治疗。KDIGO及日本透析医学会指南都推荐甲状旁腺切除术(parathyroidectomy,PTX)作为难治性SHPT的治疗手段[3-4]。

1 资料与方法

1.1 资料与方法 选取2017年6月～2019年1月黄山市人民医院尿毒症维持规律性透析的SHPT(iPTH>800 pg/mL)且传统药物治疗无效的患者21例。PTX组8例：行甲状旁腺全切+自体前臂移植术(tPTX+AT)。西那卡塞组13例：每晚睡前口服西那卡塞(盖平REGPARAC协和发酵麒麟株式会社生产,中国协和发酵麒麟制药有限公司分装,25 mg/片),起始量25 mg/qn，最大剂量可增加至100 mg/qn。期间监测肝功能，防止肝损害的发生[5]。

1.2 研究指标与结果评定 观察患者基本资料：姓名、性别、年龄，治疗相关信息：开始治疗时间、治疗方式、治疗前后临床症状的改善情况以及药物的不良反应、并发症。检测清晨空腹的钙、磷、iPTH及AKP血标本。比较两组患者治疗前1周、治疗后1周、1月、3月及6月的检查结果。参照KDIGO[6]指南换算单位后：校正血钙值(mmol/L)=血清钙测定值(mmol/L)+(40-血清白蛋白测定值)×0.025(mmol/L)；本文中所提血清钙均已校正。根据2009年KDIGO指南，将血清钙(校正后)维持在2.1～2.5 mmol/L；血磷维持在0.87～1.45 mmol/L；血清iPTH控制在130～600 pg/mL，即参考值上限的2～9倍[6]；血清AKP维持在40～160 U/L。血清校正的总钙水平<2.1 mmol/L被称为低钙血症。甲状旁腺是否完全切除的判断标准为手术后血清iPTH相较于术前应下降≥50%。术后血清iPTH≥150 pg/mL则需考虑出现持续性SHPT；当手术后一周血清iPTH≤100 pg/mL，在一周后上升,至术后6月血清iPTH≥150 pg/mL，则存在SHPT复发[7-8]。

2 结果

2.1 患者的一般临床资料 PTX组男性4例，女性4例，年龄33～63岁，透析龄65～163月，术后住院7～31 d。西那卡塞组13例：男性5例，女性8例，年龄32～79岁，透析龄59～169月，两组一般资料及治疗前iPTH、钙、磷、AKP、白蛋白比较无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 两组病例一般资料的比较

组别性别男女年龄/岁透析龄/月白蛋白/(g/L)PTX组4449.50±12.6385.75±33.0134.16±5.43西那卡塞组8556.85±15.3883.54±37.2632.48±3.26t-1.1340.1380.892P0.673a0.2710.8920.384

注：a为Fisher切确概率法。

2.2 临床症状疗效的比较 治疗前两组出现临床症状的患者比较P均>0.05，无统计学意义。手术组8例患者中：骨痛患者7例，缓解6例；皮肤瘙痒者8例，症状明显改善6例；肌无力患者2例，其中1例症状明显缓解；3例患者不安腿症状均消失。西那卡塞组13例患者中：骨痛者11例，缓解7例；皮肤瘙痒者10例，改善8例；肌无力患者4例，缓解3例。不安腿患者4例，缓解3例，见表2、3。两种治疗方式均能不同程度改善患者临床症状，两组之间比较差异无统计学意义。

表2 两组患者治疗前出现临床症状的比较

组别骨痛瘙痒肌无力不安腿有无有无有无有无PTX组(n=8)71802635西那卡塞组(n=13)1121034949P1.000a0.257a1.000a1.000a

注：a为Fisher切确概率法。

表3 两组患者临床症状变化情况

症状组别治疗效果缓解未缓解缓解率/%P骨痛PTX组(n=7)6185.710.596a西那卡塞组(n=11)7463.64瘙痒PTX组(n=8)6275.001.000a西那卡塞组(n=10)8280.00肌无力PTX组(n=2)1150.001.000a西那卡塞组(n=4)3175.00不安腿PTX组(n=3)30100.001.000a西那卡塞组(n=4)3175.00

注：a为Fisher确切概率法。

2.3 实验室检查 两种治疗方式的得到的数据和重复测量双因素方差分析的结果如下。

2.3.1 血钙 治疗方式与时间的交互作用对血钙浓度影响差异无统计学意义(P>0.05)，治疗方法不同对血钙无明显影响(P>0.05)；时间对血钙的影响有统计学意义(P<0.05)，其中PTX组治疗后1月、3月和6月血钙浓度均低于治疗前1周，差异有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表4 两组患者校正后血清总钙的比较 mmol/L

注：与治疗前1周比较，aP<0.05。

2.3.2 血磷 治疗方式与时间的交互作用对血磷浓度影响有统计学意义(P<0.05)，治疗方法不同对血磷有明显影响(P<0.05)，PTX组血磷浓度治疗后1周、1月、3月、6月较治疗前1周均降低，差异有统计学意义(P<0.05)，PTX组治疗后1月、3月、6月血磷均低于西那卡塞组(P<0.05)，见表5。

表5 两组患者血清磷的比较 mmol/L

注：与治疗前1周比较，aP<0.05，相同时间点两组间比较，bP<0.05。

2.3.3 碱性磷酸酶 治疗方式与时间的交互作用对血AKP浓度影响差异有统计学意义(P<0.05)，治疗方法不同对血AKP影响差异有统计学意义(P<0.05)，组间比较：PTX组在术后1周、术后1月及术后3月与西那卡塞组相比AKP升高，差异具有统计学意义(P<0.05)。时间点不同对血AKP影响差异有统计学意义(P<0.05)，组内比较：PTX组治疗后6月血AKP浓度较治疗前1周前降低，差异有统计学意义(P<0.05)，见表6。

2.3.4 PTH 治疗方式与时间的交互作用对血PTH浓度影响差异有统计学意义(P<0.05)，治疗方法不同对PTH浓度影响差异有统计学意义(P<0.05)，组间比较：PTX组治疗后后1周、1月、3月、6月PTH均低于西那卡塞组(P<0.05)；时间对血PTH浓度影响差异有统计学意义(P<0.05)，组内比较：PTX组治疗后1周、1月、3月、6月血PTH浓度较治疗前1周前降低，差异具有统计学意义(P<0.05)，西那卡塞组治疗后1月、3月、6月血PTH浓度较治疗前1周前降低，差异具有统计学意义(P<0.05)，见表7。

表6 两组患者碱性磷酸酶的比较 μ/L

注：与治疗前1周比较，aP<0.05，相同时间点两组间比较，bP<0.05。

表7 两组患者甲状旁腺素的比较 pg/mL

注：与治疗前1周比较，aP<0.05，相同时间点两组间比较，bP<0.05。

2.4 复发率的比较 PTX组6月内复发性SHPT及持续性SHPT患者各1例，占比25%。西那卡塞组6月内复发性SHPT及持续性SHPT患者共6例，占比46.15%。两组复发率之间差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

3.1 手术对难治性SHPT的影响 本研究结果表明PTX可快速并显著降低血PTH、钙、磷，显著改善症状。PTX治疗SHPT短期内效果明显。所有患者术前血清AKP均有不同程度升高，多数术后1天明显升高，1周左右达最高峰，6个月内缓慢恢复正常。手术后1周AKP升高，可能是PTH降低后抑制了破骨细胞活性，术后成骨细胞的骨重建和矿化作用增强，导致AKP上升，当成骨、破骨达到相对平衡后，AKP缓慢回落。这也说明术后1周时成骨细胞活性达到最强[9-10]。

3.2 拟钙剂对难治性SHPT的影响 西那卡塞治疗显著降低了iPTH水平，而且未发现患者出现持续性的高血钙，但复发率偏高。日本对基于亚洲人群的研究表明西那卡塞可以明显降低PTH及钙、磷水平[11-12]，最常见的不良反应为消化道症状，表现为纳差、恶心、呕吐，部分人群可耐受，而部分人群不能耐受需停药[5,13]。

3.3 两种治疗方式的费用 本研究中PTX的患者平均半年花费合计约1.8万元，药物治疗的患者平均半年的费用约1.5万元，经推算，大约在治疗8～9个月时手术治疗的费用将与药物治疗基本相同；8～9月后药物组费用将会更高，这与我国中日友好医院的张凌教授的观点相一致[13]。但本研究中，样本量较少，暂无法得出此统计学结果。

3.4 本研究的意义及不足之处 ①作为单中心研究，纳入的病例数少，结果可能会偏倚；②缺少西那卡塞与活性维生素D的对比研究，部分患者在西那卡塞药物治疗同时，仍然在同时使用骨化三醇冲击治疗，不能排除活性维生素D类药物对药物组结果的影响；③随访时间较短，对患者的心血管相关性病死率、生存率、全因病死率等的观察未能做出评价。对于长时间临床疗效的观察说服力不够。