血清25-羟基维生素D水平与脑白质疏松症的相关性研究

江苏省无锡市第五人民医院神经内科，无锡 214011

脑白质疏松症（leukoaraiosis，LA）又称脑白质病变，是由多种不同病因引起的一组临床综合征，多表现为认知功能减退、步态异常、构音障碍、排尿障碍和抑郁等症状。维生素D是一种脂溶性类固醇激素，目前研究[1]发现其与心脑血管疾病、肿瘤、自身免疫性疾病的发生相关。近年来，维生素D与脑血管疾病之间关系的研究也越来越受到重视。研究[2-3]证明，维生素D水平与脑梗死发病之间存在显著相关性。血清25-羟基维生素D[25-hydroxyvitamin D，25（OH）D]水平随卒中严重程度的增加而降低，血清25（OH）D水平可预测急性缺血性卒中患者发病时的严重程度以及后期的功能预后[4-5]。但目前的研究大部分聚焦于维生素D与急性脑血管病之间的关系，对于维生素D水平与脑小血管病（如LA等）之间关系的研究尚不多见。基于此，本研究通过探讨血清25（OH）D水平与LA的相关性，以期为LA的诊治及预防提供依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2017年10月—2018年10月在无锡市第五人民医院神经内科就诊的门诊及住院患者共170例。纳入标准：均行头颅磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）检查，依据Fazekas评分诊断为LA的患者。排除既往大面积脑梗死、急性脑卒中、肝肾功能不全、感染性疾病、恶性肿瘤及其他全身严重疾病，近期内补充维生素D及相关制品者。所有纳入患者均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 基本资料收集 收集研究对象的一般临床资料，包括年龄，性别，高血压、糖尿病、高脂血症及冠心病等病史。

1.2.2 血清25（OH）D检测 所有研究对象均晨起空腹抽血。采用化学发光免疫分析仪检测血清25（OH）D水平。以血清25（OH）D水平评价维生素D状态，25（OH）D＜25.0 nmol/L为维生素D严重缺乏，25.0～49.9 nmol/L为维生素D缺乏，50.0～74.9 nmol/L为维生素D不足，≥75.0 nmol/L为维生素D充足。

1.2.3 影像学检查 应用3.0T磁共振仪对研究对象进行MRI检查，采集序列包括T1加权成像、T2加权成像和液体衰减反转恢复序列（fluid attenuated inversion recovery，FLAIR）。根据Fazekas分级[6]评估LA的严重程度：0级，侧脑室周围及深部白质无或仅一点高信号；1级，侧脑室前后角高信号成帽状或铅笔线样，深部脑白质高信号成点状；2级，侧脑室周围高信号连接成圆环状，脑深部白质高信号开始融合；3级，侧脑室周围高信号不规则，延伸入深部白质，脑深部白质高信号开始大片状融合。

1.3 统计学方法

所有数据使用SPSS 22.0软件行统计分析。定量资料用±s表示，多组间比较采用单因素方差分析，2组间比较采用t检验。定性资料用频率和百分率表示，组间比较采用χ2检验。采用双变量Pearson检验及偏相关检验进行25（OH）D水平与LA严重程度的相关性分析，LA危险因素的分析采用多因素Logistic回归分析。P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 患者分组及组间临床资料比较

共收集170例研究对象，其中男性96例，女性74例，平均年龄（68.6±12.1）岁，平均25（OH）D水平为（54.6±19.9）nmol/L。根据Fazekas分级将其分为 4组，即Level 0组、Level 1组、Level 2组和Level 3组。经比较结果显示，随着LA严重程度的增加，25（OH）D水平呈下降趋势，年龄及高血压患病的比例均呈增高趋势，组间差异具有统计学意义（P＜0.05，表1）。

表1 不同LA组患者的临床资料比较Tab 1 Clinical data comparison of different LA groups

2.2 血清25（OH）D水平与LA严重程度的相关性分析

Pearson相关性分析结果显示，25（OH）D水平与LA严重程度呈负相关（r=-0.534，P=0.000）。如表1所示，年龄与高血压患病在不同LA组之间也有统计学差异（F=17.453，P=0.000；F=15.066，P=0.002），因此，考虑到年龄和高血压对25（OH）D水平与LA严重程度之间关系的影响，校正年龄及高血压因素后行偏相关检验，结果显示25（OH）D水平与LA严重程度仍呈负相关关系（r=-0.531，P=0.000）。

2.3 LA的危险因素分析

以LA为因变量，以年龄、性别、高血压、糖尿病、高脂血症、冠心病及25（OH）D水平等指标为自变量，行多因素Logistic回归分析，结果显示年龄增加（OR=1.108，95%CI1.054～ 1.165，P=0.000）、 高 血 压（OR=2.894，95%CI1.060～7.904，P=0.038）和25（OH）D水平下降（OR=0.949，95%CI0.925～0.974，P=0.000）是LA病变的危险因素（表2）。

表2 LA危险因素的多因素Logistic回归分析Tab 2 Multivariate Logistic regression analysis of risk factors for LA

3 讨论

LA是脑小血管病的一种类型，最早由加拿大学者Hachinski等[7]提出，指脑室周围或皮质下区脑白质内斑点状或斑片状改变，是一种脑缺血所致的白质脱髓鞘疾病。在头颅CT中表现脑室旁或皮质下弥漫性低密度改变，在MRI中表现为 T2 和FLAIR序列上基本对称的高密度信号片状影。严重时LA患者可以表现为认知和行为障碍，如表情淡漠，记忆力、判断力和反应能力均下降，语言功能和视觉也可发生不同程度的障碍，从而影响患者的生活质量，加重其家庭和社会的经济负担。因此，积极研究LA相关危险因素，并早期进行干预具有十分重要的意义。

维生素D是一种脂溶性类固醇激素，具有多种生物学作用，其主要功能是调节钙磷水平的代谢。近年来，其在非骨骼系统中的作用越来越受到关注[8]。人体内维生素D的活性形式是1,25-二羟基维生素D[1,25-（OH）2D]，通过维生素D受体（vitamin D receptor，VDR）介导发挥生物学作用。1,25-（OH）2D的生物活性强，但半衰期短，在血液中很难检测到，故目前多采用测定血清25（OH）D水平作为评价体内维生素水平的指标[9]。目前研究[3,10]发现，低维生素D水平可能是卒中发病的危险因素。国外已有研究[11]显示，血清25（OH）D水平下降与LA程度和深部微出血数量均呈负相关，提示维生素D缺乏可能与脑小血管病的发生和发展有关，但目前国内相关研究甚少。本研究发现，LA严重程度与血清25（OH）D水平存在相关性，二者呈显著负相关（r=-0.534，P=0.000）；在校正年龄及高血压因素后，二者仍具有相关性（r=-0.531，P=0.000）。

LA发病的主要机制为脑血流低灌注，这可能与脑白质区缺乏侧枝循环使得在血流量降低时易发生缺血缺氧损伤有关；此外，血脑屏障受损、炎症反应、β淀粉样蛋白沉积等也与LA的发生相关[8,12-13]。脑血流灌注不足时，多种炎症因子、氧自由基以及钙超载可引起炎症级联反应。维生素D具有免疫调节作用，可调节细胞因子的分泌。研究[14]发现，1,25-（OH）2D可通过抑制体内炎症通路，抑制淋巴细胞的增殖与分化，以减少炎症因子的分泌，减少脑损伤。而维生素D水平下降使促炎性细胞因子水平升高，间接损伤血管内皮，破坏血脑屏障的完整性[15]。血脑屏障被破坏后，血浆中大分子物质进入脑组织，导致脑小血管结构改变和血管周围组织发生病理改变，促进LA的进展。因此，我们认为维生素D可能通过抑制炎症反应、改善内皮功能、保护血脑屏障等机制发挥作用，从而延缓LA的进展。维生素D缺乏可加重缺血性脑损伤以及缺血诱发的炎性反应。本研究进行相关危险因素分析后发现，血清25（OH）D水平是LA的危险因素，因此我们认为血清25（OH）D水平下降可在一定程度上预测LA的进展，对维生素D缺乏的患者及时发现并及早治疗可减少LA的发生风险。但目前也有部分研究不支持这一观点。Michos等[16]研究显示维生素D缺乏与MRI脑白质高信号或亚临床梗死并无相关性。但该研究的对象为美国人群。另有回顾性研究[17]分析显示，不同人群、种族以及地区报道的维生素D水平有较大差异。因此，我们仍需要扩大样本量，对维生素D在LA中的作用机制进行深入探索。

目前LA尚无有效的治疗手段，因此对其危险因素进行早期干预以预防LA的发生发展显得尤为重要。本研究显示，血清25（OH）D水平与LA的严重程度具有相关性，血清25（OH）D水平下降是LA的危险因素之一，可为LA的诊治及预防提供依据。