制药结晶中的先进过程控制

赵绍磊，王耀国，张腾，周丽娜，龚俊波，汤伟伟

（天津大学化工学院，化学工程联合国家重点实验室，天津300072）

引 言

结晶作为一种用于分离和纯化固体产物的单元操作，在医药、食品、微电子和精细化学品等领域应用广泛；而多目标、非线性和强耦合的特点，使工业结晶这一古老的单元操作目前仍被称为是“半科学半艺术的学科”[1]。在药物生产工艺中，结晶过程作为固液分离的关键步骤，决定了固态产品的纯度、形貌、晶型、粒度及粒度分布等诸多特性，而这些特性又对药品的性能（如溶解行为和生物利用度）以及后处理后加工工艺（如过滤和干燥）的效率有着显著影响[2]。因此，实现药物结晶过程的精准控制对药物生产过程总效率的提升和最终产品质量的改善具有重要的意义。

关于结晶过程控制的研究始于20 世纪40 年代，但直到20世纪90年代仍进展缓慢[3]。自20世纪90 年代以来，结晶过程控制实现了飞速发展，主要得益于以下几个方面[4]：（1）结晶过程成核、生长、相转化等行为的研究不断深入以及过程模型的开发，为结晶过程控制提供了理论支撑；（2）过程分析技术的运用可以原位实时监测结晶过程，为结晶过程建模和控制提供更加丰富的数据集；（3）计算机性能 的 不 断 提 升 以 及 诸 如 gCRYSTAL®,DynoChem®,COMSOL Multiphysics®等服务于结晶过程的商业软件的开发，拓展了结晶过程设计与控制的途径[5]；（4）药物一致性和晶体产品质量要求更加严格，众多制药企业及科研院所大力支持用于实现结晶过程精准控制的研究项目。

本文基于国内外对药物结晶过程控制的研究现状，聚焦于结晶过程控制的理论模型、监测手段和控制策略，重点分析讨论了过程控制在产品工程中的应用并对其发展趋势进行了展望。首先介绍了以粒数衡算模型、过程分析技术、控制策略为代表的结晶过程控制的重要组成部分；其次围绕产品工程，讨论了过程控制技术在纯度、粒度、晶习和晶型等领域的应用；最后分析展望了过程控制技术面向复杂体系的发展趋势。本文总结了国内外制药结晶中过程控制的设计思路和技术手段，探讨了制药结晶过程控制的发展方向，对制药工业的精准控制具有重要的实际意义。

1 粒数衡算模型

粒数衡算模型（population balance modelling,PBM）又称为人口平衡模型或种群平衡模型，是由Hulburt 和Katz[6]同时推导出来的，并由Randolph 和Larson[7]将其最早应用于结晶过程的建模与分析。粒数衡算模型可以从三个不同的观点得出：连续机理、Boltzmann 方程或概率密度方程[8]。粒数衡算模型描述了粒子在时间和空间上的性质，不仅描述粒子的移动，还描述粒子的成核、生长、聚结和破碎等行为。所以，粒数衡算模型表征的是颗粒数目在时间、空间和颗粒大小多个维度上的分布，该方程最普遍的形式为[9]

式中，n为颗粒的数密度，单位为#/(m3solvent)，是颗粒数目在内坐标（粒径）和外坐标（空间）上的联合密度函数；up为颗粒在溶液中的流动速度；Γeff为颗粒的有效扩散系数；G为颗粒的生长速率，即内坐标上的流动速度；B和D分别为颗粒的生函数和死函数，受成核、聚结和破碎等影响。左边第一项为密度函数随时间的变化；第二项为密度函数在空间坐标的流动，当颗粒粒径、密度比较小，颗粒与溶液的跟随性较好时，up常常被简化为溶液的速度u；第三项为颗粒在空间上的扩散项，当固体颗粒热运动不剧烈或者颗粒在空间上分布比较均一时，常可以忽略此项。右边第一项为颗粒的生长项，即颗粒在粒径维度上的速度项，包含生长、溶解等。

当颗粒在结晶器三维空间上分布均匀时，即对于混合均匀的结晶釜，考虑颗粒形状，但形状系数不是时间和粒径的函数，粒数衡算模型简化为

式中，左边第二项为颗粒的流入流出的项，第三项为体积变化导致的颗粒密度的变化，该方程可用于连续结晶过程。而对于间歇结晶过程，没有流入流出项，并且结晶器体积是常量，粒数衡算模型可进一步简化为

对于式（2）和式（3），当颗粒的生函数和死函数形式比较简单时，此式可以求得解析解。但是，由于生函数和死函数的强积分-微分性质，粒数衡算模型通常难以求得解析解。因此，学者们提出了多种数值方法来求解粒数衡算模型，如矩量变换法、特征曲线法、Monte Carlo 法、离散元法等，这些方法各有优劣，不断地被研究者们改进[10]。表1 总结了这些数值解法，并对其进行了简要介绍。

自20 世纪80 年代以来，粒数衡算方程广泛应用于结晶过程的建模、设计与优化，在粒度分布预测、结晶器设计、工艺条件优化等领域取得了显著的效果[22]。Fevotte 等[23]利用粒数衡算模型研究了杂质对柠檬酸结晶过程的影响，模拟了杂质吸收的非稳态行为对最终产品收率和粒度分布的影响，并将结果用于该过程基于模型的控制策略的设计。

表1 粒数衡算模型的数值解法［10］Table 1 Numerical solution methods for PBM［10］

尽管目前对于粒数衡算模型的研究在高精度求解算法和多尺度应用等领域取得了一系列成果，以下几个方面仍需进行更深层次的研究[2]：（1）完善多维粒数衡算方程及其求解算法以实现二维或三维颗粒尺寸的精准预测；（2）对由颗粒相互作用导致的破碎和聚结问题进行建模，理解和控制实际分散介质中的晶体形状和粒度分布；（3）模拟外消旋物的结晶过程以提高手性拆分效率；（4）模拟杂质或添加剂存在下的结晶过程以贴近工业实际。

2 过程分析技术

过程分析技术（process analytical technology，PAT）于2004 年由美国食品和药物管理局（FDA）提出，通过对工艺参数的及时监控、分析和控制，确保最终产品的质量[24]。过程分析技术主要应用于药物结晶过程，然而相关的术语和方法适用于几乎所有的结晶系统。过程分析技术的广泛应用对实现质量源于设计理念和先进结晶控制方法起到关键性的作用[25]。

近十年来，衰减全反射傅里叶变换红外光谱(ATR-FTIR)、衰减全反射紫外/可见光谱（ATR-UV/Vis）、聚焦光束反射测量(FBRM)、拉曼光谱（Raman）和粒子图像测量(PVM)等原位监测技术的广泛应用，提高了数据质量与监测灵活性同时保证了过程的可靠性。ATR-FTIR 能够实时监测溶液中浓度的变化，为了使光谱强度与溶液浓度相关联，对背景进行了准确的处理，并利用化学计量学全谱图定量分析技术，显著提高了该测量手段的准确性和灵活性；但该方法需要建立浓度校正模型，并且校正模型受溶剂背景、外界测试条件等影响较大[26]。ATRUV/Vis 是由价电子跃迁产生吸收的一种分子光谱，利用物质的组成、含量和结构与紫外-可见光吸收光谱的定性和定量关系，进行结晶过程中成核、多晶型转变和过饱和度变化的原位监测[27-28]。FBRM能够对颗粒数和粒度分布进行实时追踪，为结晶过程建模提供了定量计算手段，最新一代的FBRM 克服了探头污染问题，但需要在监测期间频繁清洗[29]。拉曼光谱作为一项成熟的技术，已被用来识别多晶型的差异，并能对溶剂介导转晶、溶液浓度和固体混合物中不同晶型的比例进行定性和定量研究[30]。PVM 可以实时可视化地追踪结晶过程中的颗粒运动、晶体生长、多晶型转变、聚结和油析等现象，结合拉曼光谱和FBRM 分析工具，可以帮助监测和控制晶体的多晶型、粒径和形状[30]。在这些分析技术的基础上，结晶过程中液相和固相结构和性质的原位监测得以实现，表2 总结了这些常用的过程在线分析工具的工作原理和应用[1]。

尽管各种过程分析技术的综合运用能够同时监测结晶过程的多个方面，但所得到的信息很少能够结合起来用于实时的决策或控制。最近，有研究学者提出复合传感器阵列(CSA)的概念，所有检测仪器都被认为是一个全局传感器的组成部分，从结晶过程中提供各种信号，然后使用基于模型的方法或化学计量学技术同时分析这些信号，自动确定特定过程最相关的信号组合和控制目标，所获得信息的互补性和冗余性使得鲁棒结晶控制策略得以实现[4]。CSA 的各个组件由结晶过程信息系统（CryPRINS）协调，该系统同时监控结晶过程的多个参数，同时使用来自所有监测设备的信号进行结晶过程的自动决策和反馈控制，如图1所示[38]。

表2 常用的PAT 工具［1］Table 2 Generic PAT tools［1］

图1 结晶过程信息系统的体系结构示意图[38]Fig.1 Schematic representation of crystallization process informatics system[38]

图2展示了由英国拉夫堡大学首次开发的结晶过程信息系统（CryPRINS）的实物图，其中复合传感器阵列包括聚焦光束反射测量（FBRM）、粒子图像测量（PVM）、衰减全反射紫外/可见光谱（ATR-UV/Vis）以及在线拉曼（Raman）。为了能在工业生产中进行应用，该系统还必须提供基于行业标准协议的通用通信接口或以太网，以允许不同供应商提供的各种PAT 技术之间的通信以及分布式控制系统（DCS）实现相应的控制指令[2]。

虽然过程分析技术在结晶过程中的应用已取得一系列进展，其发展仍面临一些挑战，包括：（1）存在其他物质或杂质情况下多组分溶液的监测；（2）高悬浮密度下的固相表征和分析；（3）多种传感器在连续结晶过程中的应用。

图2 结晶过程信息系统的实物图[2]Fig.2 Picture and diagram of crystallization process informatics systems(CryPRINS)[2]

3 过程控制策略

在大多数工业结晶系统中，典型的反馈控制策略被设计为遵循简单的操作曲线，例如，恒定的降温速率、反溶剂流加速率或蒸发速率[39]，但是这些控制策略常常不能满足基于多目标产品特性的优化控制效果。随着现代原位传感技术的不断发展，包括温度、红外和拉曼光谱等传感器自20 世纪90 年代以来已被逐渐应用到结晶领域，实现了液相浓度以及固相的粒度、形貌和晶型等信息的精确测量，促使研究学者开发出更为复杂的结晶过程控制策略。最近出现的现代传感器技术以及结晶过程模型的进步使得更先进的控制策略得以越来越多地应用[40]。一般而言，结晶过程控制策略可以分为以下三类：(1)无模型控制策略（model-free control）；(2)基于模型的控制策略（model-based control）；(3)混合控制策略（hybrid control），如图3所示[2]。

图3 结晶控制策略的一般分类[2]Fig.3 Generic breakdown of crystallization control approaches[2]

图4 无模型控制策略和基于模型的控制策略实现对结晶过程的控制[43]Fig.4 Schematic representation of model-free and model-based approaches for crystallization systems[43]

无模型控制策略是指直接使用PAT 工具以控制结晶过程在预设的操作轨迹上运行，实际上是基于设定点与浓度、粒子数、温度等因素实时测量值之间差异的一种反馈控制策略，该方法可以在相图中控制结晶过程或者直接控制固相性质，是一种比较直观的控制方案[41]。基于模型的控制策略通过将结晶过程模型和控制优化算法相结合，能够在系统存在扰动的情况下提供严格的质量控制，同时只需要较少的实验并能耦合流体力学考察混合状况的影响[42]。图4 是无模型控制策略和基于模型的控制策略实现对结晶过程控制的逻辑方案，可以看到两种控制方案本质上的区别在于对结晶过程的控制是基于模型还是基于实时反馈的过程参数[43]。

近年来，不少研究学者将无模型和基于模型的控制方法进行组合发展了用于结晶过程设计和控制的混合控制方法。例如，Aamir等[44]开发了一种基于模型的粒度分布预测器并应用于结晶过程的设计和控制，但这种方法是基于结晶过程在恒定过饱和度下进行的假设，而创造这种环境的方法就是使用无模型的控制策略进行控制。此外，无模型控制策略可以有针对性地开展实验，能为结晶过程模型参数的估计提供大量而又可靠的实验数据，并用于基于模型的控制策略设计。

3.1 基于模型的控制策略

基于模型的控制策略可以追溯到20 世纪70 年代早期，当时Mullin 等[45]以及Jones 等[46]率先展示了程序化离线计算冷却曲线相对于自然冷却的优势，被认为是最早的基于模型的控制策略；从那时起，特别是最近十几年间，基于模型的控制在产品质量优化领域取得了重大进展。值得注意的是，在实际生产中，基于模型的控制策略会受到温度、过饱和度产生速率、设备体积等一系列因素的限制，常常需要在这些因素的限制下实现对产品质量的控制[47]。

基于模型的控制策略主要包括以下几部分：（1）描述结晶过程和产品指标的高精度数学模型，例如粒数衡算方程、质量和能量守恒方程、结晶动力学模型和流体力学模型等[48]；（2）用于实时监测数学模型与实际过程是否产生较大偏差的动态监测器，这是模型预测控制方案能否实现强鲁棒性（反映控制系统抗干扰能力的参数）和无偏移控制的关键组成部分[49]；（3）用于确定最佳操作轨迹以实现用尽可能低的成本达到过程所需状态的动态优化器，优化器的效率和鲁棒性在控制系统的设计中起着重要作用[50]。

尽管基于模型的控制策略在减小实验量和强化过程理解等方面具有一定的优势并能耦合流体力学考察混合状况带来的影响，但仍存在一些问题限制了其应用：（1）模型中并未对晶种的具体特征进行详细考虑，但是往往这些晶种的质量也会对结晶过程和产品产生重要影响[51]；（2）没有考虑动力学模型的不确定性和扰动带来的影响，这将大大降低基于模型控制策略在实际应用中的精准程度[52]；（3）基于模型的控制策略并没有考虑到将结晶过程限制在介稳区内进行，这可能导致如爆发成核等不期望的过程发生[53]。

基于模型的控制策略要想实现更广泛的应用，在过程模型方面还需进行更深层次的研究：首先，基于模型的控制策略需要求解一系列的粒数衡算方程，开发高效的数值解法对实时模型预测控制至关重要；其次，如果进行晶体形貌的控制或考虑溶解过程，需要引入多维粒数衡算方程并进行求解；此外，将结晶过程中颗粒聚结和破碎等问题考虑到粒数衡算方程中可以更加贴近实际情况，能显著提高基于模型的控制策略的预测能力和鲁棒性。

3.2 无模型的控制策略

无模型控制策略包括简单线性冷却（simple linear cooling）、浓 度 反 馈 控 制（concentration feedback control，CFC）、直 接 成 核 控 制（direct nucleation control，DNC）以 及CFC-DNC 组 合 控 制（combined CFC-DNC approaches）。下面重点介绍CFC和DNC两种典型的无模型控制策略。

3.2.1 浓度反馈控制CFC 随着ATR-FTIR 和ATR-UV/Vis 的精确原位浓度测量手段的开发和发展，使得浓度反馈控制（CFC）能够在实验室和工业规模上应用于冷却和溶析结晶系统。CFC控制策略能够提高产品质量的优势已在现有研究中得到了广泛的报道[54-58]。

CFC控制策略是基于结晶过程需要在相图中介稳区内进行操作的理解的基础上建立起来的[59]，如图5所示。该方法可以在相图中指定任意的浓度目标曲线，这对于多晶型结晶过程的控制特别有用，在多晶型结晶过程中通过设计复杂的操作轨迹来选择性地控制特定晶型[60]；此外在结晶相图中设定操作轨迹可以大幅降低晶体粒度分布对于过程扰动的敏感性，能够防止结晶过程越过介稳区而导致不期望的爆发成核[59]。

图5 浓度反馈控制确保结晶过程在介稳区内进行[59]Fig.5 Feedback control of solute concentration enables crystallizer operations to remain in between solubility curve and metastable limit[59]

对于典型的间歇冷却结晶过程，实现浓度反馈控制的方法如图6 所示[4]。控制器根据实时测量的浓度C(t)和温度T(t)并结合溶解度数据Csol(T)计算当前溶液过饱和度，根据得到的过饱和度数据及时调整温度以在相图中保持目标过饱和度SSP(T)。该方法的优点在于，通过在结晶相图中指定操作轨迹，自动确定时域中最佳操作轨迹（例如冷却曲线），能够通过标准跟踪控制系统在工业规模上实施。

图6 浓度反馈控制CFC框图[4]Fig.6 Generic block diagram of concentration feedback control approach[4]

图7 浓度反馈控制用于扑热息痛异丙醇溶液冷却结晶的降温曲线（a）和产品图（b）[61]Fig.7 Temperature profiles(a)and micrograph of product crystals(b)obtained during concentration feedback control(CFC)of paracetamol cooling crystallization in isopropanol[61]

浓度反馈控制策略广泛应用于结晶过程产品质量的控制。图7展示了扑热息痛异丙醇溶液冷却结晶过程的浓度反馈控制，根据预设的过饱和水平实时调整降温曲线，可以获得粒径较大且几乎不聚结的扑热息痛产品；数值模拟结果也表明了浓度反馈控制策略相比于传统控制降温曲线的方法对过程扰动的敏感性更低[61]。浓度反馈控制策略同样适用于溶析结晶体系，如果将溶解度和过饱和度表示成温度和溶剂组成的函数，这一方法也能用于冷却和溶析耦合结晶过程的控制，Nagy 等[62]以洛伐他汀在丙酮-水混合溶剂中的结晶为研究体系证明了这个过程。

浓度反馈控制策略能够直接在相图上控制结晶过程，是一种比较直观的控制方法，但当结晶相图受扰动的影响比较大或成核速率较高时，该方法的鲁棒性将大大降低[63]；此外，浓度反馈控制策略不能直接控制固体性质，这意味着即使两批间歇结晶过程过饱和度水平相当，但由于过程扰动的影响产品性质仍可能差异较大。

3.2.2 直接成核控制DNC 将结晶过程控制在介稳区内进行有利于提高过程的稳定性，这一思想适用于大多数药物结晶体系。但如果系统扰动比较剧烈，比如颗粒破碎产生细晶、晶种质量发生变化、原料组分波动导致介稳区改变等，将会大大降低过程的鲁棒性。因此，不少学者提出一些新兴无模型控制策略以弱化过程扰动带来的影响，其中直接成核控制DNC 就是其中一种非常有效的方法[64]。

图8 直接成核控制策略的控制回路（a）[4]和相图（b）[65]Fig.8 Control loop(a)[4]and phase diagram(b)[65]of DNC

直接成核控制策略是基于系统颗粒数越少则产品粒径越大的思想建立起来的，通过实时监测和控制溶液中的颗粒数实现对结晶过程的控制。溶液中颗粒数的原位实时监测可以通过聚焦光束反射测量(FBRM)实现，然后通过离线的方式关联粒数和粒径。DNC 可以直接监测溶液中粒数的变化，并根据测量值与目标值之间的差异自动调整冷却结晶（加热/冷却）或溶析结晶（溶剂添加/反溶剂添加）的过饱和状态，以实现对产品质量的控制[59]。直接成核控制策略的控制回路和相图如图8 所示。

与其他无模型控制策略相比，直接成核控制最显著的特征是能够直接监测和控制晶体性质，这可以通过可控的生长和溶解循环（冷却/加热循环或反溶剂/溶剂添加循环）实现。直接成核控制优势在于可以生产粒径符合预期且更规则的晶体产品[66]，减少颗粒聚结和溶剂包藏[65]，并能提高多晶型纯度[67]；此外直接成核控制可以反复实现晶体表面溶解和再生长，能够减少杂质分子在晶格中的嵌入从而提高产品纯度，同时也能修复晶体表面缺陷[68]。图9是不加晶种的情况下扑热息痛异丙醇溶液冷却结晶通过自动成核控制策略来改善产品性能的过程和结果，可以看到DNC 控制下最终所得扑热息痛晶体产品相对于线性冷却而言，其粒径更大且更加规则，同时没有明显的聚结行为[61]。

图9 自动成核控制策略改善扑热息痛异丙醇溶液冷却结晶的产品性能[61]实验过程中温度、浓度和颗粒数的变化曲线（a）；生长-溶解循环在相图中的轨迹（b）；线性冷却结晶下的产品图（c）；直接成核控制策略下的产品图（d）Fig.9 Case of DNC using in the unseeded cooling crystallization of paracetamol in isopropanol[61]temperature,FBRM counts per second,and concentration profiles over time during a typical DNC experiment(a);corresponding operating curve in crystallization phase diagram indicating series of nucleation events and dissolution loops(b);micrograph of product crystals from a typical unseeded linear cooling experiment(c);micrograph of product crystals from experiment using DNC approach(d)

直接成核控制策略在结晶放大过程中呈现出很好的一致性，因为这种方法不需要提前获知结晶过程模型、动力学和介稳区宽度等信息，而这些参数在放大过程中由于流体力学性质的改变往往会发生变化，因此，它是一种鲁棒性很强的反馈控制策略[69]。当监测到的晶体数目发生变化时，DNC 自动调整操作条件，能够很好地克服过程扰动带来的不良影响。图10 反映了将直接成核控制策略应用于扑热息痛冷却结晶过程的放大，在100 L 的生产规模下，由于颗粒-颗粒、颗粒-搅拌桨的碰撞更加剧烈，二次成核现象更为严重并产生大量细晶，因此，需要更多次循环以消除这些细晶；从最终产品图来看，在放大过程中不同批次下扑热息痛晶体产品性质相似，从而证明了直接成核控制策略能够很好地应用于结晶过程放大[59]。

直接成核控制策略逐渐应用到各种结晶过程中，并已集成到如CryPRINS 和CryMOCO 等商业软件包中。传统的直接成核控制策略是基于FBRM 提供的粒数信息，然而晶体的其他性质也可以被应用到控制算法。因此，使用其他PAT 工具（如图像分析技术）进行生长-溶解循环的设计以实现更精准的过程控制是直接成核控制策略的一个发展趋势[59]。

4 面向产品工程的应用领域

现代药物生产面向产品工程提出了越来越高的质量要求，如图11 所示，例如尽可能提高收率和纯度，保证晶体产品在粒度、晶习、晶型和手性等方面的一致性，避免颗粒聚结和溶剂包藏等，过程控制技术在其中发挥着日益重要的作用。

4.1 纯度控制

对于药物生产过程而言，产品的纯度是至关重要的质量指标，药物中的杂质会降低药效甚至具有生理毒性。这些杂质可能是人为加入的表面活性剂或添加剂，也可能是合成过程中的副产物或催化剂残余物，或是来自生产过程中使用的溶剂[71]。结晶过程中杂质随晶体析出的机理解释分为以下三种[72]：(1)杂质吸附在晶体表面；(2)杂质嵌入晶格内部；(3)溶剂包藏，如图12 所示。传统提高晶体产品纯度的方法是重结晶，但这是一种以牺牲收率为代价的过程，会使生产工艺更加烦琐；因此，近年来基于过程控制的方法实现结晶过程产品纯度的原位控制以满足晶体质量要求受到了各国学者的广泛关注。

图10 直接成核控制策略应用于扑热息痛冷却结晶过程从1 L到100 L的放大[59]Fig.10 Results of applying ADNC as automatic scale-up approach for cooling crystallization of paracetamol from 1 L to 100 L[59]

图11 药物晶体的质量要求[70]Fig.11 General quality requirements for pharmaceutical crystals[70]

图12 结晶过程中杂质随晶体析出的机理[72]Fig.12 Mechanism of impurities incorporated into crystals during crystallization[72]

Simone等[73]研究了浓度反馈控制和直接成核控制对维生素B12 结晶过程产品纯度的影响，结果显示浓度反馈控制虽然能缩小晶体产品粒度分布但对产品纯度并没有显著影响，而直接成核控制能够有效提高产品纯度。这是因为直接成核控制通过反复的溶解生长循环抑制了杂质在晶体表面的吸附，升温过程细晶和晶体表面上的杂质被不断溶解，进而促进了后续降温过程晶体的生长，所得粒径较大的晶体具有较小的比表面积从而减少了杂质在表面的吸附，该过程如图13 所示。此外，Saleemi 等[74]将直接成核控制策略应用到心脑血管药物AZD7009 的冷却结晶过程并与传统的线性冷却进行了比较，结果表明直接成核控制策略能够减少颗粒聚结和溶剂包藏，所得产品具有较高的纯度，同时粒径较大且形貌更规则。

目前，基于PAT 技术实现结晶过程产品纯度控制并没有得到大规模应用，这是因为尚缺乏用于直接原位分析杂质含量的监测设备。然而，如果能够深入理解杂质对晶体形貌的影响并开发考虑到杂质效应的结晶过程模型，也可以通过基于模型的控制策略改善晶体形貌进而实现对纯度的间接控制。此外，如何同时提高产品纯度和收率也是未来结晶过程控制的一个重要研究领域。

4.2 粒度及粒度分布控制

结晶过程所得产品的粒度及粒度分布对其堆密度和流动性有较大影响进而影响了下游工艺（过滤、干燥、造粒和压片）的效率，此外控制晶体粒度及粒度分布对于最终药物性能（保质期、生物利用度和溶出率）也非常重要[75]。无模型和基于模型的控制策略均可用于结晶过程粒度及粒度分布的控制：对于无模型控制策略而言，直接成核控制是一种较为有效的方法，它是基于系统颗粒数越少则产品粒径越大的思想实现对晶体粒度的控制，具有较强的经验性；而基于模型的控制策略是根据结晶过程模型和目标值来设计最优操作曲线，往往是开环控制方案，一旦过程发生扰动将会导致系统偏离预设值。

图13 温度循环对结晶过程的影响[74]Fig.13 Effect of temperature cycling on crystallization[74]

图14 结晶过程粒度控制的实验装置（a）和基于图像分析的粒度原位监测方法（b）[76]Fig.14 Schematic representation of experimental setup used to implement CSD control(a)and overall architecture of image-based multiresolution algorithm for CSD prediction(b)[76]

近年来，粒度实时监测技术以及控制模型和算法的发展促进了基于模型的反馈控制策略在结晶过程粒度控制方面的应用。Ghadipasha 等[76]开发了一种新型的基于模型的闭环反馈控制方案，如图14(a)所示，在传统实验装置基础上增设了基于图像分析的粒度原位监测设备，部分晶体在结晶器和微型监测室之间循环并使用显微照相机连续拍照，然后通过内部程序将图片信息转换成粒度信息从而实现过程反馈控制。图14(b)展示了信息转换过程的详细步骤，首先使用阈值法将原始图片去除背景，去除背景后的数据储存在空白图片中随后进行小波-分形分析，最后将小波-分形分析结果和操作条件发送到人工神经网络模型得到晶体粒度和粒度分布信息。Ghadipasha 等[76]将这种控制方案应用到氯化钠水溶液以乙醇为反溶剂的溶析结晶过程以控制产品粒度，结果显示该方案具有很强的预测和控制能力。

结晶过程粒度控制的一个重要研究领域是开发更加高效且精准的粒度实时监测技术，能够有效地识别颗粒聚结和重叠等行为；此外，耦合聚结和破碎过程的粒数衡算模型的发展也会促进结晶过程粒度控制的进步。

4.3 晶习控制

对于通过结晶得到的晶体产品而言，晶习是一个重要的性质，因为它不仅直接影响颗粒的下游加工效率，还会影响最终产品的性能。基于模型的闭环优化和控制策略用于改善结晶过程所得产品的晶体形貌一直被认为是具有挑战性的课题，主要是因为现有监测技术和建模能力的限制。

近年来，人们在结晶过程中晶体形貌的在线监测和晶体群形貌动态演化过程的建模两方面取得了重要进展。对于晶体形貌的在线实时测量，最引人注目的进展是二维（2D）和三维（3D）成像技术的应用[77]；对于结晶器中晶体群形貌的动态演化过程，新提出的多维粒数衡算模型及其高效数值解法加深了对于这一过程的理解[78]。这些研究进展促进了基于模型的闭环反馈控制策略在结晶过程晶习调控领域的应用。

基于模型的闭环反馈控制策略实现结晶过程晶习调控的流程如图15 所示，主要组成部分包括：(1)利用在线二维、三维成像仪和图像分析技术实时监测晶体形貌；(2)通过二维和三维图像测定晶体面生长速率和生长动力学，以及基于模型识别方法的参数估计；(3)利用多维粒数衡算模型对晶体形貌的动态演化进行建模和仿真；(4)闭环反馈控制实时调整最优操作曲线。

基于模型的闭环反馈控制策略要想实现对结晶过程晶体形貌更精准的控制，在监测手段和模型方面仍需做进一步的研究：（1）二维探针成像和无创成像仪器为晶体形貌的在线测量提供了非常有价值的信息，但在图像分辨率和图像分割分析等方面仍有进一步提高的空间；（2）对于高黏度或高固体含量体系的监测仍极具挑战性；（3）对于针状晶习的监测仍存在较大偏差，很多情况下长度方向的测量值会小于真实值；（4）基于多维粒数衡算模型的多目标优化比传统的一维粒数衡算模型更费时，如果要将其应用到基于模型的控制测量实现在线优化，就需要研究并解决计算速度问题，例如通过有效的模型约简；（5）多维粒数衡算方程（MPBMs）与计算流体力学（CFD）的耦合模型为工业放大和过程优化提供了一个强有力的工具，然而当MPBMs与CFD 进行耦合时，过程优化的计算成本将明显提高。

4.4 晶型控制

药物多晶型现象是指同一种药物分子在结晶时形成两种或者两种以上不同的分子组装模式[79]。由于药物的不同晶型可能会严重地影响到药物的稳定性、生物利用度、治疗效果以及产品质量，所以确保晶型一致性对药物生产过程至关重要。

图15 基于模型的闭环反馈控制策略实现结晶过程晶习调控的流程图[10]Fig.15 Framework integrating topical elements to achieve model-based closed-loop control of crystal shape distribution in crystallization[10]

Kee 等[80]采用浓度反馈控制策略实现了L-谷氨酸结晶过程亚稳晶型α 的控制，如图16 所示，在结晶过程的初始阶段加入目标晶型α 的晶种，并根据预设的过饱和水平在结晶相图中控制操作轨迹，所得产品几乎没有稳定的β 晶型。针对同样的物系，Hermanto 等[81]开发了一种基于模型的非线性预测控制策略实现了对L-谷氨酸稳定晶型β 的控制，通过优化浓度曲线以最大化稳定晶型的收率，这一方法与控制温度的策略相比鲁棒性更强但同时需要更长的间歇操作时间。

在过去的20年里，结晶过程多晶型现象的原位监测发展迅速，包括在线拉曼、原位XRD、原位激光后向散射以及原位过程图像显微技术等。尽管没有任何一项技术能适用于所有的溶质-溶剂体系进行多晶型的在线监测，但对于大多数系统来说，至少有一种传感器技术可以用于监测不同晶型之间的转化[82]。近年来，这些传感器技术为实现能够描述晶型转化的粒数衡算模型的构建提供大量数据[83]，并被用于比较各种先进控制策略的闭环性能[84]。

5 结 语

当前，新科技革命和产业变革正在兴起，全球工业技术体系、发展模式和竞争格局迎来重大变革，智能制造已经成为发达国家制造业发展的重要方向及各国发展先进制造业的制高点。过程控制作为优化工业结晶过程并提高产品质量的重要途径，为构建从原料到产品的连续化和一体化的工业生产基地提供了可选方案，促进了工业化和信息化融合迈上新的台阶。本文针对制药结晶中先进过程控制问题，总结了以粒数衡算模型、过程分析技术和控制策略为代表的工业结晶过程控制的重要组成部分；并围绕产品工程，讨论了过程控制技术在纯度、粒度、晶习和晶型等领域的应用。基于国内外对药物结晶过程控制的研究现状，过程控制技术需要面向复杂体系进行更深层次的研究，例如：实现粒度、晶习和晶型的多目标同时优化；构建包括结晶过程在内的药物生产多过程耦合控制体系；开发针对连续结晶过程产品性能、开工优化和设备结垢等问题的控制策略；探索面向多组分结晶、蛋白质结晶和生物药物结晶等体系的复杂控制策略。最终结晶过程智能化控制的实现，还需综合利用传感技术、视觉技术、大数据等建立智能评价模型，实施过程中对于物料状态和性质的实时监测；利用现代工业物联网以及5G技术等大容量、高实时通信网络实现过程信息采集、发布和回馈的全闭环智能化质量管控，最终方可实现过程的智能化制造。通过结合物联网、云计算和信息物理系统等其他技术，结晶过程控制必将迎来更为宽广的发展和应用空间，对实现包括医药产品的精细或特种化学品的连续智能制造发挥着至关重要的作用。

图16 浓度反馈控制实现L-谷氨酸结晶过程亚稳晶型α的控制[80],稳定晶型β（a）；亚稳晶型α（b）；结晶相图中的控制路径（箭头分别为引晶点和结束点）（c）；晶体产品（XRD和光学显微镜分析没有稳定晶型β产生）（d）Fig.16 Concentration feedback control to produce the metastable α-form of L-glutamic acid in aqueous solution[80],stable β-form crystals(a);metastable α-form(b);controlled path(orange dots)in crystallization phase diagram with seeding point and end point shown with arrowheads(c);product crystals,no stable β-form crystals were observed in the product using either off-line X-ray diffraction or optical microscopy(d)