基于关联规则和因子分析挖掘中医外治恶性腹水用药配伍规律

王贵 于然 娄彦妮

[摘要] 目的 探讨中医外治恶性腹水的用药规律。 方法 以“恶性腹水”“中医外治”为主题词，对中国知网、万方、维普自建库至2019年6月的数据库资源进行全面检索，纳入中医外治恶性腹水的方药，进行关联规则分析聚类及因子分析。 结果 共搜集符合纳入标准的方剂73首，其中使用频数≥10的高频药物共20味，其中桂枝（35次）、黄芪（32次）、甘遂（31次）、牵牛子（28次）、茯苓（25次）、莪术（22次）最为常用，以温性药、苦味药居多，多归于脾、肺经。关联规则分析发现支持度>16%的药对组合共8个，提升度>3的药对组合共17个，聚类分析可归为4大类，因子分析提取10个公因子。 结论 恶性腹水的外治用药以温阳益气、利水渗湿为主，配以活血化瘀药。

[关键词] 恶性腹水;中医外治;关联规则;用药规律;因子分析

[中图分类号] R572          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2020）02（c）-0157-05

[Abstract] Objective To explore the medication rules of external treatment of traditional Chinese medicine for malignant ascites. Methods Taking “malignant ascites” and “external treatment of traditional Chinese medicine” as the theme words， comprehensive search of the database of CNKI， Wanfang and VIP from its inception to June 2019 was conducted. The formulas of external treatment of traditional Chinese medicine for malignant ascites were included and the association rule， clustering and factor analysis were carried out. Results A total of 73 prescriptions meeting the inclusion criteria were collected， among which 20 high-frequency drugs with frequency ≥ 10 were used， including Cinnamon （35 times）， Astragalus （32 times）， Kansui （31 times）， Petunia （28 times）， Poria （25 times）， Curcuma （22 times） were the most commonly used， most of which were warm drugs and bitter drugs， mostly attributed to spleen and lung meridian. Association rule analysis found that there were 8 drug pair combinations with support > 16% and 17 drug pair combinations with promotion > 3. Cluster analysis can be classified into 4 categories， and factor analysis extracted 10 common factors. Conclusion The principle of external treatment of malignant ascites is mainly “warming yang and benefiting qi”， “benefiting water infiltration and dampness”， and “promoting blood circulation and removing blood stasis”.

[Key words] Malignant ascites; External treatment of traditional Chinese medicine; Association rules; Medication rules; Factor analysis

惡性腹水是晚期肿瘤病程中常见的并发症，多见于卵巢癌、肝癌、结直肠癌、胃癌等，发生率高，预后差，平均生存期约20周。恶性腹水可引起难以忍受的腹胀、腹痛、胸闷、憋气、少尿等压迫症状，且具有反复、量大的特点，严重影响患者的生活质量。治疗方法多采用利尿剂、腹腔穿刺放液、腔内热灌注化疗，对于晚期一般状况较差的患者常难以耐受[1]。中医外治法以其创伤小、高效低毒的特点，在改善恶性腹水患者腹胀、增加尿量、增强体质及提高治疗耐受性等方面发挥了优势作用，能有效地减轻晚期肿瘤患者的痛苦，提高其生活质量[2]。目前对于中医外治恶性腹水未见标准规范，临床存在多种治疗思路及众多外治恶性腹水方剂[3]。本研究旨在通过对建库以来文献数据库内的中医外治恶性腹水的方剂进行收集整理，运用关联规则及聚类、因子分析，挖掘中医外治恶性腹水的遣方用药规律，分析辨证治疗思路，为临床中医外治肿瘤选方用药提供指导与参考依据。

1 资料与方法

1.1 数据来源

所收集的文献资料来源于中国知网、万方、维普等数据库，自建库至2019年6月的数据库资源，以“恶性腹水”“癌性腹水”“恶性腹腔积液”和“中医外治”为关键词，检索相关文献。

1.2 纳入标准与排除标准

选择采用中药外敷、膏剂、贴剂、涂抹等外治剂型与方法治疗恶性腹水的临床研究，包括随机对照研究、个案报道、系列报道等，排除重复发表的文献，剔除基础实验研究、综述、会议论文、无具体药物组成、采用中药口服治疗等文献。最终从初筛的319篇中进一步筛选出符合标准的文献73篇。

1.3 数据处理

药物名称、性味归经等均参照《中国药典》[4]2015年版做规范处理，如“薏仁米”“生苡仁”均归为“薏苡仁”。

1.4 统计学方法

将符合标准的73首方剂中的中药逐一输入Excel 2017，建立中药治疗恶性腹水的数据库，对纳入的全部中药分布情况进行分析，使用R语言3.6.0“arules”包的Apriori算法进行关联规则分析，使用SPSS clementine 12.0进行中药网络关系可视化图构建[5]，使用SPSS Statistics 20.0软件进行聚类及因子分析[6-7]。

2 结果

2.1 常用中药使用情况

经过全面检索，参照纳排标准，最终纳入方剂73首，文献检索筛选流程见图1。将文献中提取的73首方剂中的全部中药进行计数排序，结果显示共涉及115味中药，累计出现频次654次。其中使用频数≥20次的高频药物共9味中药，累计出现215次。分别是桂枝（35次）、黄芪（32次）、甘遂（31次）、牵牛子（28次）、茯苓（25次）、莪术（22次）、大腹皮（22次）、冰片（21次）、猪苓（20次）。使用频次≥10次的20味中药见表1。

2.2 用药性味和归经分布情况

根据2015版《中国药典》[4]分类标准，将使用频数≥5的高频药物进行性味归经统计分析，同一味药物的不同性味归经均计入在内，统计结果见图2。用药按四气频次最高的是温性药，其次是寒性药;药物按五味分析示，以苦味药居多，其次为辛味药;多数药物归于脾、肺经，以及心、肝、肾经。

2.3 高频药物关联规则分析

对于使用频数≥10次的20味中药，进行关联规则分析，设置最小置信度为0.8，产生4925条规则，见图3。全部药物组合的提升度都>1，说明这些药物组合在统计学上均有意义[5]。其中支持度>16%的药对组合共8个，将其按降序排列见表2。筛选出提升度>3的核心药对组合共17个，将其按降序排列，结果见表3。对出现频率较高的20味药进行关联网络关系图构建（图4）。从关系网络图中可以看出桂枝、泽泻、大腹皮、黄芪、猪苓、大黄、甘遂间连线较粗，代表其关联程度强。

2.4 高频药物聚類分析

对使用频数≥10次的20味中药进行聚类分析，见图5，可分为四大类，第一大类分为3小类，第1小类，白术、泽泻、茯苓、大腹皮、猪苓，主要为利水渗湿类药;第2小类，车前子、薏苡仁、红花、桃仁、莪术，主要为利水渗湿及活血化瘀功效的药物;第3小类，大黄、芫花、椒目、细辛、附子，除大黄泻下攻积，芫花泻水逐饮主通利前后水道外，其余主要为温阳通络功效的药物。第二大类：桂枝、黄芪，经典的药对组合，具有补气温通功效。第三大类：甘遂、牵牛子，峻下逐水类药。第四大类：冰片，为具有透皮作用的药物。

2.5 高频药物因子分析

对频数≥10次的20味高频药物进行因子分析，经检验KMO统计量为0.595，Bartlet球形检验，P值为0.000，适合因子分析。采用主成分分析法，初始特征值>1的成分6个，累计贡献率68.153%，因此抽取公因子10个，因子累计贡献率共84.363%，表示可以涵盖大部分信息，通过具有Kaiser标准化的四分旋转法得到旋转成分矩阵图，把药物归入其贡献值最高的公因子内，选取载荷系数绝对值>0.3的变量，可得到因子1：桂枝、茯苓、白术、泽泻，系为《伤寒论》之五苓散方，功用利水渗湿，温阳化气;因子2：黄芪、莪术、桃仁，活血化瘀类;因子3：猪苓、茯苓，利水渗湿类;因子4：黄芪、椒目、细辛，益气温阳类;因子5：大黄、芫花;因子6：桂枝、附子，温阳通经类;因子7：桃仁、红花，活血化瘀类;因子8：冰片、车前子;因子9：大腹皮、泽泻;因子10：牵牛子、甘遂。因子5、8、9、10可归为峻下逐水类。

3 讨论

恶性腹水属中医“臌胀”范畴，《诸病源候论》中述：“水癥者，由经络痞涩，水气停聚，在于腹内，大小肠不利所为也。”其病机多为本虚标实、虚实夹杂之证，以肺、脾、肝、肾虚为本，湿浊、痰饮、瘀血内停为标[8]。清代吴师机《理瀹骈文》中述“外治之理，即内治之理，所异者，法耳”，故外治亦应辨证选药，吴师机曾以“十臌取水膏”外敷逐水，至今各医家报道了很多外治恶性腹水的方药，各有其独到见解，但对于此症仍未见统一证型分类标准及用药指导原则。

本研究通过对文献所涉及的115味中药出现频次分析，发现最常用的中药为桂枝、黄芪、甘遂、牵牛子、茯苓、莪术等，分别为宣肺解表药、补气药、峻下逐水药、利水渗湿药、破血消癥药，所用药物多归于脾、肺经，以及心、肝、肾经，以温药为主，亦不乏寒药的使用，苦味药居多，与苦温燥湿理论相符，其用药符合本病以肺脾肾亏虚为本、气血瘀互结为标的病机。现代药理研究表明，黄芪甲苷能够诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤新生血管形成从而抑制恶性腹水形成[9]。牵牛子、车前子有明显的利尿作用，能够降低肾髓质水通道蛋白的表达[10-11]。温热类药诸如椒目有促进透皮吸收的功用[12]。

通过关联规则散点图发现，规则的支持度均较低，提示组方相对分散、多样，其中一些规则的提升度较高，提示有些用药间具有强关联性。据支持度降序排列，发现白术-茯苓、白术-桂枝、黄芪-薏苡仁多搭配使用，白术具益气健脾、燥湿利水功效，黄芪补气健脾、利水消肿，将行气药与利水渗湿药搭配使用取“气行则水行”之功效。桂枝为各方多用基础药味，桂枝常伴多药出现，诸如红花、大黄、附子、泽泻、椒目、桃仁等，意在取桂枝温阳化气以助利水之功效，《素问》言：“膀胱者，州都之官，津液藏焉，气化则能出矣。”膀胱的气化有赖阳气的蒸腾，故多用桂枝发挥此功效。此外提升度排序结果提示红花、芫花、桂枝三药强关联，芫花善驱逐胸胁水饮，红花活血通经、祛瘀消癥，《金匮要略》言：“血不利则为水。”《血瘀论》中亦云：“瘀血既久，化为痰水。”《医学心典》论“血分者，谓虽病于水，而实于血也”，故活血化瘀是重要的治则治法[13-14]，故此三药相须为用，共奏活血化瘀、通利水道之效。从关系网络图中可以看出桂枝、泽泻、大腹皮、黄芪、猪苓、大黄、甘遂间关联程度强。其中《金匮要略》中大黄甘遂汤，方用大黄活血祛瘀，甘遂峻下逐水，针对其“水与血结”病机，血水同治，开利水之道[8]。