乙酰丁二酸二甲酯合成工艺探究

刘子洋 崔北文 王红强 马飞飞 李晓兰 张吉晔 (1. 彩客化学(沧州)有限公司，河北 沧州 061600； 2. 河北省染料与颜料中间体工程技术研究中心，河北 沧州 061600)

1 概述

乙酰丁二酸二甲酯，英文名称Dimethyl acetylsuccinate(简称DMAS)，分子式C8H12O5，分子量188.18，化学结构式如下：

该化合物是一种重要的有机合成中间体，由于其分子结构中含有三个羰基，与羰基相连的三个α 位氢极其活泼，表现出很强的分子活性，在染料、医药、食品添加剂、农药杀虫剂、杀菌剂等领域得到越来越广泛地应用。同时，乙酰丁二酸二甲酯的研究和应用领域还在不断的拓展，,被用于多种杂环化合物的合成，在精细化工领域的防锈添加剂、特殊性能和用途的涂料、阻垢缓蚀剂、合成树脂的增塑剂、粘结剂、光学材料、防缩整理剂等合成方面均有应用，其应用市场前景非常广阔。当前，国内生产乙酰丁二酸二甲酯的厂家较少，市场上的乙酰丁二酸二甲酯大多依赖欧美和日本市场的进口，国内市场有很大缺口。DMAS 合成工艺技术水平的不断优化和提高是促进该产品国内产业化的有效途径。本文对乙酰丁二酸二甲酯的主要用途、已有的合成反应机理、合成工艺路线进行介绍，并对反应路线的优点和不足进行分析，针对影响产品收率的关键工序——顺丁烯二酸二甲酯乙酰化，展开实验研究，研究开发一条高效的乙酰丁二酸二甲酯合成工艺路线。

2 乙酰丁二酸二甲酯主要应用领域简介

2.1 染料的合成

乙酰丁二酸二甲酯是多种有机合成染料的中间体，在染料工业中具有非常重要的地位。以下是以乙酰丁二酸二甲酯为原料合成的部分染料及其特点(表1)。

表1 DMAS合成染料及特点

2.2 有机中间体的合成

以乙酰丁二酸二甲酯为原料，可以合成吡唑啉酮。由于吡唑酮环的 4 位具有高活性，在纺织、感光、医药等领域作为原料有着重要应用，也可用于合成偶氮染料、氧杂菁(Oxonol)染料、花菁染料。乙酰基丁二酸二甲酯法合成吡唑啉酮，具有工艺流程简洁、产品收率高、安全环保等特点，对吡唑啉酮类化合物的生产具有重要意义。

2.3 食品添加剂的合成

乙酰丁二酸二甲酯可以应用于食用色素和烟用香精的合成。以柠檬黄为例，它是将乙酰丁二酸二甲酯在碳酸氢钠水溶液中溶解后，经过水解得到的人工色素，具有安全环保、无毒、体内无残留等特点。因此，可在食品、药品、化妆品的生产中作为添加剂广泛应用。

2.4 农药杀菌剂、杀虫剂的合成

乙酰丁二酸二甲酯在农药领域也有很好的应用，例如：以乙酰丁二酸二甲酯为原料可以合成多种嘧啶基丙烯胺酯类农用杀菌剂，既可以用于治疗瓜类的白粉病原菌、也可以防治草莓、黄瓜的灰霉病等；以乙酰基丁二酸二甲酯与苯胺重氮盐等为原料经缩合、闭环、水解等工艺可以合成吡唑啉酮类杀虫剂；以乙酰丁二酸二甲酯等为原料可以合成昆虫保幼激素类似物的发色团，应用于农用化学领域。

3 乙酰丁二酸二甲酯现有合成工艺路线及反应原理

3.1 2-乙酰基- 4-醛基丁酸甲酯合成法

该工艺以化合物2-乙酰基- 4-醛基丁酸甲酯为起始物料，经过氧化和酯化反应合成DMAS，具体工艺为在丙酮溶剂中分别加入2-乙酰基- 4-醛基丁酸甲酯、三氧化铬、浓硫酸，在强酸条件下，2-乙酰基- 4-醛基丁酸甲酯被氧化生成乙酰基丁二酸单甲酯，然后在乙醚溶剂中用重氮甲烷与乙酰基丁二酸单甲酯发生酯化反应，生成DMAS:

用此工艺合成DMAS 时，第一步氧化反应的原料2-乙酰基-4-醛基丁酸甲酯不容易得到，而且合成2-乙酰基-4-醛基丁酸甲酯需要进行多步反应；第二步反应需在乙醚溶剂中进行，其反应条件不易达到，反应过程较难控制，由于乙醚闪点很低，还有一定的安全隐患，不适合大规模产业化生产。

3.2 乙酰乙酸甲酯与氯乙酸甲酯缩合法

该工艺是将乙酰乙酸甲酯与氯乙酸甲酯反应直接缩合，生成DMAS，反应需要在强碱条件下进行。具体反应机理为：氯乙酸甲酯先与甲醇钠发生取代反应，生成甲氧基乙酸甲酯；甲氧基乙酸甲酯再与乙酰乙酸甲酯进行取代反应，生成DMAS。

最早的工业制备上，采用这种方法。将氯乙酸甲酯与乙酰乙酸甲酯按摩尔比1:2.5 混合，开启搅拌，控制反应温度40～50℃,向混合溶液中缓慢滴加含有甲醇钠(与氯乙酸甲酯摩尔比为3:1)的甲醇溶液，6h 滴加完毕，再回流1h,得到DMAS，收率在88%～90%之间。该工艺过程复杂且生成的副产物较多，产品纯化困难，因此，工业生产上，这种方法也逐渐被其它方法所取代。

3.3 马来酸二甲酯(DMM)乙酰化法

该方法合成工艺路线为：首先顺丁烯二酸酐与甲醇反应生成马来酸二甲酯，然后马来酸二甲酯再与乙醛乙酰化反应生成DMAS。马来酸二甲酯乙酰化法目前在工业上应用较多。

在该合成路线中，第一步反应的副产物较多，且对第二步乙酰化反应会产生较大影响，马来酸二甲酯多需纯化后再进行乙酰化反应。下面对该工艺路线的反应机理进行简要介绍，并对该工艺在产业化生产中存在的不足进行分析。

3.3.1 酯化反应

由马来酸酐与甲醇进行酯化反应，生成马来酸二甲酯，其反应机理为：

①首先马来酸酐在水分子的作用下发生开环反应，生成马来酸，马来酸的羧基与甲醇发生酯化反应，生成马来酸单甲酯，该反应迅速。

②顺丁烯二酸单甲酯在过量甲醇条件下反应生成顺丁烯二酸二甲酯(DMM)：

该步反应速度较慢，为提高反应速度，一般使用硫酸等强酸作为催化剂，生成产物DMM 的同时会有大量副产物产生，副产物的存在会使乙酰化反应收率大幅降低，需进一步对DMM 进行纯化。

3.3.2 DMM乙酰化

利用自由基加成反应原理，DMM 与乙醛进行自由基加成链式反应生成DMAS。其反应过程为：

①过氧苯甲酰加热生成苯甲酰氧自由基。

②苯甲酰氧自由基与乙醛反应，进行电子转移，生成乙酰基自由基。

③乙酰基自由基与DMM 反应，进行电子转移，生成DMAS自由基。

④DMAS 自由基与乙醛反应，进行电子转移，生成DMAS和乙酰基自由基，反应继续进行。具体如下：

过氧苯甲酰在90℃条件下，分解成两个苯甲酰氧自由基：

苯甲酰氧自由基与乙醛反应生成苯甲酸和乙醛基自由基：

乙醛自由基与马来酸二甲酯反应，生成乙酰基马来酸二甲酯自由基：

乙酰基马来酸二甲酯自由基与乙醛反应生成DMAS 和乙醛基自由基，重复3、4 过程，反应持续进行：

该反应过程中会放出大量的热，其反应速度与过氧苯甲酰的浓度和乙醛的浓度相关，浓度越大，反应速度越快。

研究表明，用紫外光照射也可使过氧苯甲酰分解为两个苯甲酰氧自由基，但反应速度极慢，工业上一般不予采用。同时该步反应，在有水和氧气存在的情况下，使反应速率减慢或完全抑制。

3.3.3 由乙醛产生乙酰基自由基进行乙酰化反应存在的不足点

①对顺丁烯二酸二甲酯的纯度要求较高，合成顺丁烯二酸二甲酯的纯度、生成的副产物及其种类均对酰化反应产生很大影响，一般顺丁烯二酸二甲酯合成后需要纯化。

②反应条件要求较苛刻，需要在高温(110～120℃)、高压(2.5MPa)、无水、无氧、有催化剂(过氧苯甲酰)的条件下进行。

③对设备的要求相对较高，需要高压反应釜。

4 实验部分(马来酸二甲酯酰化法乙酰化反应工艺的优化)

针对目前工业生产中常用的马来酸二甲酯酰化法中乙酰化反应存在的不足，我们通过实验研究，进一步进行优化和改进。

4.1 乙酰化剂的选择

为降低反应过程中对温度和压力的要求，我们选用酰化剂中活性较强的乙酸酐作为乙酰化试剂。

4.2 实验方法

将上述反应得到的顺丁烯二酸二甲酯，装入四口反应瓶中，然后在四口反应瓶中加入2 倍的甲醇(即甲醇与顺丁烯二酸二甲酯的摩尔比为2:1)，开启搅拌，用恒温反应浴将料液加热到B℃，缓慢滴加乙酸酐，同时从另一侧的滴加口缓慢加入1.1倍的硼氢化钠固体粉末(即硼氢化钠与顺丁烯二酸二甲酯的摩尔比为1.1:1)，并用恒温反应浴维持该反应温度，加料结束后，反应Ch。HPLC 检测乙酰化物含量。

用15%碳酸钠溶液调节溶液pH 至7～8，将溶液加入旋转蒸发器中，在55℃，-0.8MPa 真空条件下，进行蒸馏，待无馏出物后，剩余部分放入分液漏斗中，静置分层，分出水相，有机相用纯化水进行洗涤，弃去水相后，将有机相升温至90℃，在-0.9MPa真空条件下，蒸出残留水分，缓慢降温至常温(25℃)，得到乙酰丁二酸二甲酯固体。

4.3 实验原理分析

该反应首先由硼氢化钠与甲醇反应生成甲氧基硼氢化物钠盐和游离氢：

然后在乙酸酐和游离氢存在的情况下，将顺丁烯二酸二甲酯转化为乙酰丁二酸二甲酯。

4.4 实验部分

4.4.1 实验仪器和试剂

实验中用到的仪器和试剂见表2 和表3。

4.4.2 乙酰化最佳反应条件的确定

通过分析，影响顺丁烯二酸二甲酯乙酰化反应的主要因素为：反应乙酸酐用量、乙酰化反应温度、乙酰化反应时间。以此为因素，设计正交试验。

4.4.3 实验设计

正交实验参数设计如表4 所示。

表2 主要试验仪器

表3 主要试验试剂

表4 正交试验因素水平表

4.4.4 数据直观分析

直观分析计算表参数如表5 所示。

表5 直观分析计算表

综上可知，使收率指标达到最大的条件是A2B2C2，即乙酸酐用量1.05 倍，乙酰化反应温度40～45℃，乙酰化反应时间2h，乙酰化反应收率最高。

4.4.5 数据方差分析

数据分析见表6 和表7。

表6 方差分析计算表

表7 方差分析表

由 于FA 与FB 分 别 大 于F0.90(2,2)=9.0，F0.95(2,2)=19.0，所以因子A 与B 分别在显著性水平0.1 和0.05 上是显著的，因子C 不显著。

由上述可知，乙酸酐用量及乙酰化反应温度是影响顺丁烯二酸二甲酯乙酰化反应收率的显著因素，其中乙酰化反应温度是影响此反应收率的最显著因素，而乙酰化反应时间的影响不太明显，通过实验确定最佳反应条件为：乙酸酐用量1.05 倍，乙酰化反应控制温度40～45℃，乙酰化反应时间2h。

按此条件的试验在正交表的9 次试验中并没有出现，通过做验证试验，结果得到乙酰化反应收率96.71%。大于正交试验结果中的最高值96.11%，说明通过正交表筛选的最优条件是成功的。

5 结语

乙酰丁二酸二甲酯作为重要的有机合成中间体，工业上最常用的生产方法为马来酸二甲酯乙酰化法，本法多采用过氧苯甲酰和乙醛作为酰化剂，乙酰化反应的最好收率水平在93%～94%，且受马来酸二甲酯的纯度影响较大，本文通过以乙酸酐为酰化剂进行乙酰化反应，并选取最佳反应条件，即乙酸酐用量1.05 倍，乙酰化反应控制温度40～45℃，乙酰化反应时间2h。使反应收率提高到96.71%，且反应过程在常压下进行并受马来酸二甲酯纯度影响很小，为优化乙酰丁二酸二甲酯生产工艺提供了一条新思路。