组蛋白乙酰化在消化系统肿瘤中的研究进展

单怡茹 田福华

重庆市九龙坡区人民医院，重庆 400050

真核生物染色质的基本单元是核小体，核小体由H2A、 H2B、 H3 和H4 组成的组蛋白八聚体及147 bp DNA 环绕组蛋白八聚体组成。组蛋白翻译后修饰（PTM）是一种调节基因表达的表观遗传机制。这些染色质修饰影响DNA 转录，进而影响基因表达。PTM 参与致癌作用，它们能够抑癌基因沉默并使癌基因的表达增强[1]，其中乙酰化是一种较常见的修饰类型，组蛋白的N 端通常被认为是表观遗传翻译后修饰的一个特定的靶点[2]，在多种肿瘤的发生发展中都起到重要作用。

1 组蛋白乙酰化修饰的调控

组蛋白H3 及H4 赖氨酸残基N-端的乙酰化修饰是与转录、染色质重塑和DNA 表达及修复相关的组蛋白修饰方式。组蛋白的乙酰化过程是可逆的，组蛋白赖氨酸残基带正电荷，当其乙酰化后，则正电荷被中和，使其与带负电荷的DNA 结合力减低，导致染色体结构松弛，利于转录因子进入，从而促进基因转录[3]，去除乙酰基后染色质则可逆地变得紧实，抑制mRNA 合成[4]。因此，乙酰化通常与基因活化有关，而HDAC 催化的去乙酰化则诱导基因表达下调。组蛋白乙酰化修饰是由组蛋白乙酰转移酶（HAT）、组蛋白去乙酰化酶（HDAC）共同调控的[5]。HAT 根据在细胞中的位置及催的化底物性质分为A 型和B 型，A 型只存在于核小体中，通过调控染色质中组蛋白乙酰化而导致染色质重塑，与转录有关，B 型存在于核小体和细胞质中，可以催化游离组蛋白乙酰化，影响核小体组装[6]。HAT 将酰辅酶A 的乙酰基转移到组蛋白N 端上特定的赖氨酸，并根据同源序列同源性分为三个家族：GNAT家 族，包 括GCN5（即KAT 2A）、PCAF（即KAT 2B）；MYST 家族，包括MOF、MOZ、MORF、HBO1和TIP60；p300/CBP 家族，包括 KAT3A 和EP300[7]。到目前为止共发现了18 种HDAC[8]，根据序列同源性分为4 类，第Ⅰ类与酵母Rpd3 同源性较高，包括HDAC1、2、3 和 8，第Ⅱ类与酵母的hda-1 序列同源性较高，被分为ⅡA 和ⅡB 两个亚组，包含了HDAC 4-7、9 和10 。第Ⅲ组与酵母的Sir2 有相似的序列，包括SIRT1-7。第Ⅳ类与酵母的Rpd3 及hda-1 序列有相似性，仅包含HDAC 11。

2 组蛋白乙酰化与消化系统肿瘤的关系

消化系统恶性肿瘤的发病率及死亡率均较高，其中食管癌、结直肠癌、胃癌、肝癌为常见的消化系统肿瘤，分别居恶性肿瘤的第 2、3、4、5 位[9]，多数发现时分期已为中晚期，治疗手段有限，近年来研究表明异常的组蛋白乙酰化在消化系统肿瘤发生发展中起到关键作用，可能成为消化系统恶性肿瘤的标志物及治疗的潜在靶点。

2.1 组蛋白乙酰化与食管癌

研究发现，食管鳞癌中H3K27Ac 与CCAT1 的高表达有关，H3K27Ac 富集于 CCAT1 的启动子区域，在体内及体外试验中敲除CCAT1 可抑制细胞增殖和转移[10]。CCAT1 在食管鳞癌中表达增加的部分原因是启动子组蛋白乙酰化激活，最终通过调控ESCC 中SPRY4 和HOXB13 的表达，影响细胞的增殖和迁移，故降低CCAT1 的启动子区域H3K27 的乙酰化水平可抑制肿瘤进展。H4 和H3 乙酰化水平可以被认为是食管鳞癌的一个生物标志物。食管鳞癌组织中乙酰化水平更低，肿瘤组织中SIRT1、HDAC1、 HDAC2 水平较高，且分期越晚者其表达越高[11]。Kailasam 等[12]的研究中也提到了类似的情况，早期食管鳞癌中H4 明显呈高乙酰化修饰状态，随着癌症的进展逐渐变为低乙酰化状态。故H3 和H4 乙酰化水平可作为区分癌与非癌的标志物，且低乙酰化较高乙酰化者其分期越晚预后越差。

2.2 组蛋白乙酰化与结直肠癌

组蛋白的异常乙酰化与CRC 的发病机制有关，对于不同赖氨酸的位点，乙酰化可以上调或下调，例如Fraga 等[13]发现结直肠癌细胞中H4K16 的单乙酰化缺失，HDAC2 的表达从结肠癌正常组织到腺瘤再到高分化结肠癌中依次升高，提示HDAC2可作为鉴别癌与非癌的标志物，低分化癌的H4K12和H3K18 的乙酰化水平较中分化及高分化癌低，其可能成为结直肠癌预后评估及治疗的潜在靶点[14]。Ye 等[15]的研究中提到，浓度型核苷转运体CNT2是肠道吸收转运嘌呤核苷的主要转运体，在结肠癌中CNT2 是被抑制的，从而使其对核苷类药物耐药。其原理是因为在CNT2 启动子区域，结直肠癌组织中H3K9Ac、H3K18Ac 和H4Ac 水平较临近的正常组织中减少。使用HDAC 抑制剂——曲古柳菌素A（TSA）结果使CNT2 升高、对核苷类抗肿瘤药的摄取增强，故核苷类抗癌药物联合组蛋白去乙酰酶抑制剂可以抵抗结直肠癌细胞对核苷类药物的耐药性。

2.3 组蛋白乙酰化与胃癌

有研究表明， H3K9Ac 阳性细胞数比例较多者其组织学分级倾向于低分化，反之为高分化[16]。胃癌中KAT2B mRNA 的表达较邻近的非肿瘤组织减少，KAT2B 表达量与CDKN1A 抑癌基因mRNA水平呈正相关， 这说明KAT2B 的下调有助于CDKN1A mRNA 水平的降低，这对胃癌中的发生起到重要作用[17]。Wisnieski 等[18]证明组蛋白H3在CDKN1A 启动子区域的低乙酰化与CDKN1A mRNA 表达降低有关。胃癌组织中BMP8B 表达较非肿瘤组织减少，BMP8B 位点的H3K9 和H4K16乙酰化水平的降低可能与低分化胃肿瘤的发展有关。在低分化胃癌中，H4K16 的乙酰化水平降低对下调BMP8B 起到重要作用，研究表明BMP8B 似乎是低分化胃癌的一种抑癌基因，其受到H4K16 乙酰化调控，故BMP8B 可能成为HDAC 抑制剂曲古柳菌素A（TSA）治疗的一个潜在靶点[19]。

2.4 组蛋白乙酰化与肝细胞癌

Buurman 等[20]之前就报道过组蛋白去乙酰化激活参与肝癌发生的分子通路的基因表达，肝癌组织中HDAC1 高于正常肝脏组织而乙酰化的H3 减低[21]。HDAC 抑制剂的应用为HCC 的治疗提供了一种选择[22]。肝癌细胞中HDAC1 和HDAC2 的高表达可抑制糖异生中的限速酶果糖-1，6-二磷酸酶（FBP1），其通过降低FBP1 增强子区域H3K27的乙酰化水平，使用HDAC1 和HDAC2 抑制剂可恢复FBP1 增强子区域H3K27 的乙酰化，从而抑制葡萄糖代谢，从而抑制肝癌细胞的生长[23]。此外，肝癌细胞中SIRT7 和H3K18Ac 的高表达往往OS 较差，而H3K18Ac 水平在多因素分析中被证明是一个独立的预后因素[24]。肝细胞癌中SIRT7 的增加可能致p53 失活促进肿瘤进展，肝癌中p53 缺失与抗肿瘤药物耐药有关，比如阿霉素，实验证实了使用SIRT7 抑制剂或将其敲除后增加了p53 活性及阿霉素诱导的细胞死亡，因此，以SIRT7 为靶点的治疗可能为提高肝癌治疗效果[25]。

3 总结与展望

组蛋白乙酰化修饰是一种可逆的表观遗传修饰方式，在肿瘤的发生发展过程中起到关键作用，近年来对其机制已有了一定的认识，阻断异常乙酰化过程某一点则可起到抗肿瘤的作用，故为肿瘤的治疗提供新的靶点，此外，不同位点组蛋白乙酰化的水平、参与调控乙酰化过程重要的酶今后可能成为协助评估预后的重要标志物。笔者期待对组蛋白乙酰化参与肿瘤进展的研究更加深入，为临床肿瘤治疗、预后评估提供更多的选择。