贞芪扶正胶囊联合熊去氧胆酸治疗原发性胆汁性胆管炎对甲状腺功能的影响

程明荣，戴德坚

(同济大学附属天佑医院 普外科，上海 200331)

原发性胆汁性胆管炎(PBC)是一种免疫性疾病，胆汁淤积在肝脏内引起的自身免疫性疾病，流行病学显示其发病率逐年增高，女性多于男性。早期临床症状常常不明显，约有30%患者无明显临床症状，而70%患者在5年内出现肝脏增大、瘙痒和黄疸等表现，常常需要予以积极治疗，否则易导致肝硬化、肝纤维化和肝功能衰竭等危象。同时有15%～25%的PBC患者合并或者出现甲状腺功能异常[1]，在2015年的PBC诊断和治疗共识中增加了需要监测甲状腺功能的选项。熊去氧胆酸治疗PBC能够改善大部分患者临床症状，然而有30%～40%的患者出现对熊去氧胆酸治疗效果不佳[2]。然而中医中药治疗PBC显示出了较好前景。本组研究发现贞芪扶正胶囊联合熊去氧胆酸治疗PBC疗效显著。

1 资料与方法

1.1临床资料 2017年1月至2019年12月在我院诊治的PBC患者70例，随机将患者分为观察组和对照组，每组各35例。其中观察组男6例，女29例，年龄30～69岁，平均(47.64±8.16)岁，体重48～71 kg，平均(57.64±7.86) kg，病程1～7年，平均(2.16±1.12)年。对照组男5例，女35例，年龄32～69岁，平均(47.93±9.15)岁，体重49～70 kg，平均(58.15±8.37) kg，病程1～7年，平均(2.07±10.8)年。两组在年龄，性别，体重和病程等基线资料差异无统计学意义，具有可比性。

1.2纳入标准 所有患者均符合PBC的诊断标准；均签署知情同意书，经医院伦理委员会审核通过。排除标准：对治疗药物有过敏者；其他免疫性疾病；使用免疫抑制剂的药物；妊娠和哺乳期孕妇；依从性差和精神疾病患者。

1.3治疗方法 两组入院后予以常规治疗如就诊电解质紊乱、利胆、退黄等支持对症治疗。对照组予以熊去氧胆酸软胶囊(0.1 g/粒，进口注册证号：H20130433，Daewoong Pharmaceutical Co.,Ltd.生产) 15 mg/kg分次或者顿服，2个月为1疗程，3个疗程结束。观察组在对照组的基础上予以贞芪扶正胶囊(60 s/粒，批准文号：国药准字Z62020414，甘肃扶正药业科技股份有限公司生产)6粒，每日两次，每个疗程2个月，累计3个疗效结束。

1.4疗效评价 6个月后进行疗效评价，先进行中医证候积分进行评估，临床症状和体征基本消失，证候积分减少超过95%为痊愈；症状和体征明显好转，证候积分超过70%为显效；症状和体征好转，证候积分减少超过30%为有效；症状和体征无明显改善甚至恶化，证候积分减少小于30%为无效。总有效率=(痊愈+显效+有效)/总病例数×100%。

1.5观察指标 患者入院时和治疗结束后抽取肘静脉血5 ml，加入无抗凝剂的试管中，使用离心机离心30 min，离心速度3 000 r/min，取上清液放置在-80 ℃的冰箱中待检测。丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、总胆红素(TBIL)和碱性磷酸酶(ALP)采用全自动生化仪进行检测；透明质酸(HA)、层黏连蛋白(LN)、Ⅲ型前胶原肽(PCⅢ)和基质金属蛋白酶组织抑制因子-1(TIMP-1)采用酶联免疫吸附法检测，试剂盒采用美国BD公司生产。采用化学发光法检测总三碘甲状腺原氨酸(TT3)、游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、总甲状腺素(TT4)和游离甲状腺素(FT4)。

2 结 果

2.1疗效比较 观察组的总有效率为97.14%，对照组的总有效率为77.14%(P<0.01)。见表1。

表1 两组疗效比较[例(%)]

注：秩和检验，Z=2.703，P<0.01

2.2肝功能变化 两组治疗前ALT、AST、TBIL和ALP水平差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后两组均较治疗前明显降低(P<0.01)，而观察组的降低水平与对照组比较更为明显(P<0.01)。见表2。

表2 两组肝功能比较

注：与治疗前比较，*P<0.01

2.3肝纤维化指标变化 两组治疗前血清HA、TIMP-1、LN和PCⅢ水平差异无统计学意义(P>0.05)，两组治疗后均较治疗前明显降低(P<0.01)，而观察组的降低水平较对照组更为明显(P<0.01)。见表3。

表3 两组肝纤维化指标比较

注：与治疗前比较，*P<0.01

2.4甲状腺功能变化 两组治疗前血清TT3、FT3、TT4和FT4水平差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后两组均较治疗前明显升高(P<0.01)，而观察组的升高水平较对照组比较更为明显(P<0.01)。见表4。

表4 两组甲状腺功能比较

注：与治疗前比较，*P<0.01

2.5不良反应 观察组在治疗期间出现腹泻1例，便秘2例和胃部不适3例，其不良反应发生率为17.14%；对照组在治疗期间出现稀便1例，腹泻1例和胃部不适2例，不良反应发生率为11.43%，两组不良反应发生率无统计学意义(χ2=0.117，P>0.05)。

3 讨 论

PBC是一种慢性自身免疫性疾病，临床特点为胆汁淤积，病程可以达数十年之久，如果不及时治疗会导致肝硬化，门脉高压，肝纤维化和肝癌，对患者的生命构成严重危害[3]。现有文献报道PBC的中位生存期为7.5年，而TBIL如果超过171 μmol/L患者，其平均生存期仅为17个月，故对黄疸的治疗是提高PBC生存期的关键[4]。熊去氧胆酸治疗PBC是被国家公认的治疗的标准，能够有效清除体内有害物质，使患者的症状得到缓解，促进胆汁酸的排泄和降低肝内胆汁酸的吸收，保护肝细胞膜的稳定性，从而达到治疗的目的[5]。随着研究的深入，约有40%熊去氧胆酸治疗的患者出现治疗应答不良，长时间服用熊去氧胆酸仍然出现肝功能异常和组织学继续恶化[6]。近年来，随着中西医治疗PBC日益增多，国内许多学者采用中西医联合治疗PBC取得较好的疗效，并且发现中医中药治疗能够提高熊去氧胆酸对PBC的应答率[7]。本组研究显示贞芪扶正胶囊联合熊去氧胆酸的疗效明显优于对照组，并且发现与对照组比较，血清ALT、AST、TBIL和ALP降低水平更加明显，说明熊去氧胆酸能够促进肝功能恢复，降低机体胆红素水平。贞芪扶正胶囊主要由女贞子和黄芪两个中药组成[8-10]，女贞子主要含有三萜，黄铜和有机酸等，具有抗炎、抑菌、免疫调节、保肝、抗衰老和抗氧化，清除自由基等作用；黄芪主要化学成为黄酮，多糖，甙和微量元素，现代药理学研究认为具有护肝护肾，抗菌抗病毒，保护细胞膜，抗炎抗氧化和提高免疫力等功能。故贞芪扶正胶囊具有保肝，抗炎，抑菌，抗氧化，清除自由基和提高免疫力等功效，临床表现为ALT、AST、TBIL和ALP水平降低，疗效增强。

PBC为自身免疫性疾病，主要表现为肝内小胆管的非化脓性破坏，导致胆汁淤积，汇管区炎症和肝纤维化。在肝纤维化形成的过程中不仅产生大量的细胞外基质，而且在降解细胞外基质的过程中基质蛋白酶受到明显抑制，导致细胞外基质降解减少。HA由肝星状细胞合成，是一种大分子氨基多糖，在肝纤维化时，其合成明显增加，而内皮细胞摄取和分解HA的能力明显减弱[11]；TIMP-1是对金属蛋白酶具有明显抑制作用的活性多肽，在肝脏胶原降解过程中具有明显抑制作用，导致肝脏I和Ⅲ星胶原在细胞外基质中大量沉积，形成纤维化[12]；LN为一种非胶原蛋白，在细胞外基质中正常含量很少，是反映肝脏损害和活性肝损害的重要指标[13]；PCⅢ是由肝脏星形细胞合成的Ⅲ型胶原前体，是肝硬化早期诊断指标[14]。本组研究发现贞芪扶正胶囊联合熊去氧胆酸较对照组比较能够明显降低机体的HA、TIMP-1、LN和PCⅢ水平，说明贞芪扶正胶囊能够明显降低血清HA、TIMP-1、LN和PCⅢ水平，对肝纤维化具有明显抑制作用。

甲状腺激素参与了机体的物质代谢和生长发育，而肝脏是甲状腺激素作用的靶器官，其表面有甲状腺素和促甲状腺素受体的表达，故甲状腺疾病往往引起肝功能异常，而肝脏疾病同样引起甲状腺功能的改变[15]。现有研究证实PBC患者有15%～25%患者出现甲状腺功能低下，尤其合并肝硬化的PBC，由于肝脏合成功能减低，加上合成甲状腺结合球蛋白减低，导致甲状腺激素减低[16]。由于肝脏是甲状腺激素的代谢场所，血清甲状腺素水平尤其T3和T4水平的变化在一定程度上反映肝脏疾病的严重程度、肝细胞的损伤和肝纤维化程度的指标，也是反映肝脏疾病预后的重要指标[17]。本组研究证实贞芪扶正胶囊联合熊去氧胆酸治疗PBC与对照组比较，能够明显提高机体的TT3、FT3、TT4和FT4水平，说明贞芪扶正胶囊和熊去氧胆酸能够提高肝脏合成T3和T4水平，改善PBC肝纤维化程度，从而改善肝脏细胞功能。由于甲状腺激素水平与肝脏损害程度具有密切关系，动态监测甲状腺素水平对PBC病情和预后评估具有重要意义。通过本组研究说明贞芪扶正胶囊治疗PBC患者，能够降低肝细胞损伤，改善肝功能，降低肝纤维化，促进肝脏合成甲状腺激素，从而达到治疗的目的。

总之，贞芪扶正胶囊联合熊去氧胆酸治疗原发性胆汁性胆管炎疗效显著，能够改善机体的纤维化，缓解甲状腺功能低下。