血浆NLR、PLR及其联合指标对脑梗死溶栓患者预后的预测价值

靳佳敏,马翠红,范昆鹏，张俊莲,朱海暴

(1.承德医学院，河北 承德 067000；2.承德市中心医院 神经内科，河北 承德 067000)

静脉溶栓治疗脑梗死是目前临床治疗中最重要、最常见的恢复血流措施[1]。2018年发布的缺血性脑卒中治疗指南强调，对于发病4.5小时以内的脑梗死患者，阿替普酶静脉溶栓治疗被循证医学列为I级推荐，A类证据[2]。中性粒细胞与淋巴细胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio,NLR)及血小板与淋巴细胞比值(platelet to lymphocyte ratio,PLR)作为新兴的炎性标记物，在目前动脉粥样硬化等疾病的活动和预后中具备评价优势[3]。本研究旨在评估血浆NLR、PLR及其联合指标对脑梗死溶栓患者预后的预测价值。

1 资料与方法

1.1病例选择 2018年8月至2019年8月在河北省承德市中心医院进行脑梗死溶栓治疗的患者128例，其中，男85例(66.4%)，女43例(33.6%)，平均年龄63.72岁。在患者溶栓后90天时对研究对象随访，并按照改良Rankin量表(modified rankin scale,mRS)进行评分。定义mRS值0～2分为预后良好组，3～6分为预后不良组。

1.2纳入、排除及诊断标准

1.2.1纳入标准 ①患者入院后经评估，符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》的诊断标准及溶栓推荐意见，溶栓前急性脑梗死诊断经头颅CT证实；②首次发病或既往有卒中病史但未遗留神经功能缺损。③患者发病4.5小时内接受阿替普酶静脉溶栓治疗。

1.2.2排除标准 ①患者发病前1周内有明确感染病史；②合并有恶性肿瘤、血液疾病或慢性炎症(关节炎、血管炎、胆囊炎)，风湿病、多发性硬化等免疫性疾病的患者；③肝功能不全(丙氨酸转氨酶≥40 U/L)或肾功能不全(血肌酐≥177 μmol/L)的患者；④正服用糖皮质激素或近15天内有服用者；⑤近3周有外伤史患者；⑥随访期间合并有心力衰竭或其他严重疾病影响mRS评分者；⑦检验项目不全或病历资料不完整的患者。

1.2.3诊断标准 ①高血压：未使用降压药物的情况下，收缩压≥140 mmHg和(或)舒张压≥90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；或既往有高血压病史者入院时正在服药[4]。②糖尿病：典型糖尿病症状加上随机血糖监测≥11.1 mmol/L，或空腹血糖≥7.0 mmol/L，或葡萄糖负荷试验2小时后血糖监测≥11.1 mmol/L；或既往有糖尿病病史，目前正在应用胰岛素或降糖药物治疗[5]。③冠心病：患者存在相关症状，并依据世界卫生组织冠心病诊断标准诊断或依据患者既往病史诊断[6]。④心房颤动：据心房颤动病史或住院期间心电图检查发现的心房颤动证据诊断。⑤吸烟：平均每日吸烟≥3支，持续≥1年，或戒烟时间<6个月[7]。⑥饮酒：平均每月饮酒≥1次，每次饮酒量为50度白酒25 g(不同度数白酒以此纯酒精折合计算)，或果酒≥100 g，啤酒≥350 g[8]。

1.3观察指标 应用统一设计的病例报告表，收集入组病例的临床资料,包括患者性别、年龄、吸烟史、饮酒史、高血压史、糖尿病史、冠心病史、心房颤动史，发病至溶栓时间；入院24小时内，采集患者血液标本，行血常规、血尿酸、血脂[总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)]与血同型半胱氨酸(Hcy)检测。

2 结 果

2.1两组临床资料比较 与预后不良组比较，预后良好组年龄小、三酰甘油、尿酸水平高，其余临床指标均差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

2.2两组溶栓后血常规、NLR及PLR比较 与预后不良组比较，预后良好组白细胞计数(WBC)、中性粒细胞绝对值(NE)、中性粒细胞百分比(NE%)、NLR及PLR降低；淋巴细胞绝对值(LY)、淋巴细胞百分比(LY%)增高。见表2。

2.3Logistic回归分析 以患者预后情况为应变量，以WBC、NE、NE%、LY、LY%、NLR和PLR为自变量，校正患者年龄、三酰甘油、尿酸水平后进行二元Logistic回归分析，结果显示：WBC、NE、NE%、NLR和PLR均为预后不良危险因素，LY、LY%为预后保护性因素。见表3。

表1 两组临床资料比较

表2 两组溶栓后血常规、NLR及PLR比较

注：单核细胞绝对值(MO)，单核细胞百分比(MO%)，血小板计数(PLT)，平均血小板体积(MPV)，血小板压积(PCT)，血小板分布宽度(PDW)

表3 影响脑梗死静脉溶栓患者预后的危险因素分析

2.4NLR与PLR判断脑梗死溶栓预后的诊断效能 NLR判断脑梗死溶栓预后的ROC曲线下面积(area under curve，AUC)=0.772，当最佳临界值为3.755时，敏感度为69.8%，特异度为74.7%。PLR判断脑梗死溶栓预后AUC=0.746，当最佳临界值为145.055时，敏感度为64.2%，特异度为78.7%。NLR与PLR联合检测脑梗死溶栓预后的AUC=0.781，临界值为1.337时，敏感度为69.8%，特异度为76.5%。见图1、表4。

图1 与脑梗死后溶栓预后不良相关的指标及其联合指标的ROC曲线

表4 与脑梗死后溶栓预后不良相关指标及其联合指标的诊断效能

3 讨 论

NE与PLT在脑血管血栓形成、急性脑梗死事件中起到了至关重要的作用。NE在脑梗死发生数小时内，在梗死组织释放的细胞因子作用下，聚集到脑组织缺血部位，通过释放蛋白酶、氧自由基和其他炎性介质来进一步损害脑组织，加重患者脑梗死的病情[9]。此外，NE联合其他血液成分，能够形成中性粒细胞胞外诱捕网(neutrophil extracellular traps,NETs)，参与动脉粥样硬化形成、斑块破裂与血栓形成过程。它同时影响到了阿替普酶的溶栓效果：NETs不被阿替普酶降解，且具有抵抗阿替普酶对血栓诱导溶解的作用。这可能与当前临床应用阿替普酶静脉溶栓治疗脑血管再通率仍不高，脑血管再通患者存在血管再闭塞的情况相关[10]。

PLT在脑血管破损后迅速黏附在血管损伤部位，形成白色血栓，并可增强凝血酶的作用，促进凝血[11]。同时，PLT在刺激作用下可活化并释放炎症因子，并促进PLT聚集，进一步导致血栓的形成和心脑血管的梗死[12]。阿替普酶静脉溶栓时，纤溶酶不但降解纤维蛋白和纤维蛋白原，也直接或间接地激活PLT，导致血浆和溶栓局部呈高凝状态，这种状态在脑血管溶栓后期更为明显[13]。同时，活化的PLT可产生内源性的纤溶酶原激活剂抑制剂1，与静脉输入的阿替普酶产生抵抗，降低溶栓效果。除此之外，已发生溶解的血栓暴露出PLT表面，为再形成血栓提供了基础，是血栓扩大和再形成的根源[14]。近期有研究表明，在阿替普酶静脉溶栓前后积极行抗PLT治疗，对溶栓预后有一定积极效果[15-16]。

LY则对脑梗死后的炎症反应具有负向调控的作用，在炎症后期起到主导作用，以减轻及消退炎症反应。LY包括T细胞、B细胞和自然杀伤(NK)细胞。T细胞可分化为辅助T细胞和细胞毒性T细胞。辅助性T细胞又可分为Th1细胞和Th2细胞，二者的平衡对维持机体的免疫状态有重要作用。过度的免疫炎性反应中，常见到T细胞趋向Th2极化和Th1抑制，并且这种极化程度与病情的严重程度相关。大脑损伤可导致自主神经出现下调反应，从而增强脑部炎症和全身免疫抑制反应，进一步导致LY凋亡增加，Thl细胞出现抑制，Thl/Th2细胞比率发生改变，使炎症反应不能及时减轻[17]；NK细胞具有靶向杀伤的作用，可独立发挥细胞毒性效应而不依赖于抗原刺激，通常被认为是机体细胞免疫的组成部分；B细胞生成抗体发挥体液免疫效应，进而产生保护效应。在急性脑梗死患者中，预后良好患者血清中的T细胞、B细胞和NK细胞水平均明显高于预后不良患者[18]。

NLR与PLR是基于NE、PLT、LY计数所得的炎症相关指标。其中，NE、PLT数量与炎症严重程度正相关；LY计数与炎症程度负相关。两者各自的比值，较单项数值更能反应患者炎症反应程度。这两种指标正逐步应用于各项疾病研究中。在急性脑梗死后72小时内，患者外周血白细胞、NE计数升高，LY计数减低，并且其变化程度与病情轻重、疾病预后存在相关性[19]。近期有研究发现，患者NE、PLT、LY的二次计算指标对脑梗死预后具有一定预测价值[20-23]。目前也有国内研究报道，NLR与PLR对急性脑梗死患者预后不良具有预示作用[24-25]。

脑梗死患者中，接受阿替普酶静脉溶栓治疗者较其他脑梗死患者更具时限性，其溶栓后的血液标本也更具有研究价值，且阿替普酶静脉溶栓治疗本身会对血液成分造成影响。比如，溶栓治疗后会出现一个外周血白细胞、NE骤升的过程，较未溶栓组峰值提前出现[26]，因为血栓内含有大量PLT等血液成分，溶栓过程中可能使PLT等血液成分脱落分散，并通过已破坏的血脑屏障进入外周血，使得溶栓患者的外周血较一般脑梗死患者更具有特异性[27]。除与NE、PLT特殊相关性外，研究发现，阿替普酶还能有效降低包括白细胞介素6及肿瘤坏死因子ɑ在内的血清炎性因子水平[28]。而这些炎症因子的升高与下调，又与血常规中的NE、PLT、LY密切相关[29-32]。

本研究对阿替普酶静脉溶栓脑梗死患者的相关信息进行汇总、统计，得出了与之前学术研究相似的结论。阿替普酶静脉溶栓后血浆中白细胞计数、NE绝对值、NE百分比为脑梗死溶栓预后的危险因素。PLT在预后不良组和预后良好组之间的差异无明显统计学意义，这可能与统计样本量较小相关。而LY绝对值和百分比为脑梗死溶栓预后的保护因素。NLR、PLR及其联合指标对脑梗死患者预后不佳具有良好的预测价值：经过ROC曲线分析，发现NLR、PLR升高均为脑梗死溶栓不佳预后的良好指标，其敏感度、特异度均在0.7左右。其中，NLR敏感度较高，PLR特异度较高。而将两个指标联合后可得到较其他血液学指标更加良好的预后预测指标。

但本研究存在一定缺陷。本研究样本量较小、且为单中心研究，未能动态监NLR、PLR的水平，尚未进行长期纵向随访。因此，NLR、PLR对脑梗死溶栓患者预后的预测价值还需大规模、多中心及动态研究来进一步证实。