抗HP治疗与PCI术后DAPT患者上消化道出血关系的研究进展

2020-03-30陈越张冬颖

世界最新医学信息文摘 2020年18期

陈越，张冬颖

（重庆医科大学附属第一医院心内科，重庆）

0 引言

双抗血小板治疗(dual-antiplatelet therapy,DAPT)是经皮冠状动脉介入(perutaneous coronary intervention，PCI)术后的常规治疗策略，而上消化道出血是DAPT最常见的不良反应。若合并幽门螺旋杆菌（helicobater pylori，HP）感染会增加DAPT患者上消化道出血风险。抗HP治疗可降低PCI术后DAPT患者的上消化道出血风险这一结论已被国内多项研究所证实。而国外研究中关于使用质子泵抑制剂(proton peum inhibitors，PPI)对PCI术后DAPT患者上消化道出血的影响则存在不同观点。本文就其研究进展做一综述。

1 上消化道出血与PCI术后DAPT患者的全因死亡率密切相关

上消化道出血的发生使PCI术后DAPT患者的全因死亡率明显增加。DAPT是指阿司匹林加一种血小板P2Y12受体抑制剂(氯吡格雷或替格瑞洛)。DAPT增加心血管获益的同时会增加出血风险，其中以上消化道出血最为常见。DAPT持续时间愈长，出血风险愈大。我国2016年冠状动脉介入指南中建议药物洗脱支架DAPT至少12个月[1]。一项观察性研究[2]纳入了549 298例PCI术后DAPT患者，旨在探讨PCI术后DAPT患者院内消化道出血的预测因子和临床结果。结论显示：院内消化道出血共发生480例（0.09%）。发生院内消化道出血且存活超过30天患者的1年内全因死亡率风险较未出血患者明显增加（HR 1.49；95%CI 1.07,2.09）。与此项研究结论一致的是另一项前瞻性ADVATDES研究[3]，该研究纳入了8 582例PCI术后DAPT患者，旨在探讨PCI术后DAPT患者院外出血的影响因素及结果。与上述观察性研究不同的是，ADVAT-DES研究随访时间长达2年。结论为：随访至院外300天时，有535名患者（6.2%）发生院外出血，消化道出血（61.7%）是院外出血最常见的来源。继续随访至2年，发现院外出血相较于院外心肌梗死使患者2年全因死亡率风险增加了2.6倍（HR 5.03；P＜0.0001）。这两项研究均表明上消化道出血会明显增加PCI术后DAPT患者的死亡率，而发生上消化道出血的相关危险因素包括：HP感染、老年、使用非甾体抗炎药、使用小剂量阿司匹林、其他抗血小板药物或口服抗凝剂等。有资料显示：HP感染在消化性溃疡出血患者中占43%～56%[4]。可见HP感染与上消化道出血密切相关。

2 HP感染与上消化道出血的关系

HP感染是上消化道出血的独立危险因素。HP是一种螺旋状、鞭毛状的革兰氏阴性菌，主要定植于人的胃内。HP感染了全世界约50%的人口，使其成为人类最普遍的感染，特别是在发展中国家，其流行率估计在80%左右。HP感染可通过侵入性方法:胃镜检查（组织学、培养学、聚合酶链反应、快速尿素酶试验）或非侵入性方法（粪便抗原试验、尿素呼气试验和血清学）进行诊断[5]。HP胃炎引起胃黏膜慢性炎症，是多种疾病的病因，包括萎缩性胃炎、胃癌等，与上消化道出血也密切相关[6]。欧洲内镜协会指南[7]推荐：基于消化性溃疡是最常见的急性非静脉曲张性上消化道出血的病因，而HP感染是消化性溃疡疾病的主要病因。对于继发于消化性溃疡的非静脉曲张性上消化道出血患者，在检测到HP时开始适当的抗生素治疗，以调查急性环境中是否存在HP感染。对急性期阴性的患者应重新检测HP以成功根除HP（强有力的推荐，高质量的证据）。一项旨在评价在出血性消化性溃疡中HP感染与非甾体抗炎药使用的相互作用的系统综述[8]，收集了1989年1月至2004年6月在Medline上发表的相关全文。结果显示：在21项研究（n=10146）中的非甾体抗炎药使用患者中，HP阳性较HP阴性更易发生单纯性消化性溃疡（OR，2.17），HP阳性患者较HP阴性更易发生非复杂消化性溃疡（OR，1.81）。在6项年龄匹配的对照研究中，不论是否使用非甾体抗炎药，HP阳性的患者比HP阴性的患者（OR，4.03）更易患溃疡。在17项评估溃疡出血的研究（n=4084）中，与对照组相比，无论有无HP感染，出血患者中非甾体抗炎药使用更为频繁（OR，5.13）。结论为：HP感染和非甾体抗炎药使用是消化性溃疡合并出血的独立危险因素。与上述研究结果一致的是，日本的一项病例对照研究[9]纳入了包括230名经内镜证实的消化性溃疡出血患者和920名年龄和性别匹配的对照（1:4），也得出了相同的结论：HP感染及非甾体抗炎药使用是消化性溃疡出血的独立危险因素。

3 DAPT患者合并HP感染与上消化道出血的关系

HP感染增加了DAPT患者的上消化道出血风险。在2008年ACCF/ACG/AHA降低抗血小板治疗和非甾体类抗炎药相关性胃肠道风险的专家共识[10]中，建议在开始长期抗血小板治疗之前，对有消化道溃疡病史的患者进行HP检测并根除HP。同时建议在胃肠道出血高危患者中使用PPI和在有溃疡病史的患者中根除HP。基于后续研究[11-14]显示的HP感染可增加DAPT患者的消化道事件发生率这一事实，2010年11月，ACCF/ACG/AHA对该专家共识进行了更新[15]，明确指出HP感染会增加DAPT患者的上消化道出血风险。虽该文件未直接建议对DAPT患者进行抗HP治疗，但保留了对有上消化道疾病病史的DAPT患者进行PPI治疗的建议，以降低出血风险。两份文件均未涉及对DAPT患者进行抗HP或PPI治疗的推荐力度，因此局限了在临床中的应用。

表1 各研究上消化道出血结局汇总表

4 国内研究—抗HP治疗可降低PCI术后DAPT患者的上消化道出血风险

王文远等研究[16]纳入了在濮阳市人民医院行PCI术的1 600例DAPT患者，在PCI术后使用C13呼气试验进行HP检测，将患者分为HP阳性治疗组（n=460）、HP阳性对照组（n=468）和HP阴性组（n=488），HP阳性治疗组进行四联（PPI+克拉霉素+阿莫西林+铋剂）根除HP治疗，观察三组患者上消化道出血情况。随访1年发现：上消化道出血率：HP阳性治疗组（2.83%）＜HP阴性组（5.53%）＜HP阳性对照组（10.25%），差异均有统计学意义。结论为：对PCI术后DAPT患者，抗HP治疗可明显降低消化道出血风险，而且可改善PCI患者近远期预后效果。

随后刘静等研究[17]纳入了在新疆医科大学第一附属医院行PCI术的1 482例DAPT患者，旨在探讨HP感染与PCI术后DAPT诱发上消化道出血的关系。将患者分为HP阳性治疗组（n=387）、HP阳性非治疗组（n=534）和 HP阴性组（n=561），HP阳性治疗组进行根除HP治疗，随访1年，对比上消化道出血发生率：HP阳性非治疗组（5.2%）＞HP阳性治疗组（1.8%）=HP阴性组（1.8%），差异有统计学意义（P＜0.05）。结论为：抗HP治疗可降低PCI术后DAPT患者的上消化道出血率。与王文远等研究不同，刘静等研究是一项回顾性试验，使用C14呼气试验进行HP检测及三联（奥美拉唑+克拉霉素+阿莫西林）抗HP治疗。

以上两项国内研究均为单中心、非随机研究，随访时间较短（1年），具有一定的缺陷。但两项研究均纳入了上千例PCI术后DAPT患者，证实了抗HP治疗可降低上消化道出血风险这一观点，为临床提供了有利的参考价值。与国内不同，因国外饮食大多采用分餐制，HP感染率总体较国内低，因此国外尚无抗HP治疗对PCI术后DAPT患者上消化道出血影响的相关文献报道，国外研究均侧重于PPI治疗对PCI术后DAPT患者上消化道出血的影响。

5 国外研究—PPI治疗对PCI术后DAPT患者发生上消化道出血的影响

目前国外研究针对PPI治疗对PCI术后DAPT患者上消化道出血的影响有两种观点(研究汇总详见表1)：可降低上消化出血风险；可能或不能降低上消化道出血风险。

5.1 PPI治疗可降低PCI术后DAPT患者发生上消化道出血的风险

2010年的COGEN试验[18]将3 761名DAPT患者分为奥美拉唑组（n=1 876）和安慰剂组（n=1 885），随访原发性胃肠道终点事件（显性或隐匿性出血、胃十二指肠溃疡或糜烂、梗阻或穿孔）和主要心血管终点事件（心血管死亡、非致命性心肌梗死、血运重建或中风死亡）。奥美拉唑组胃肠道终点事件发生率为1.1%，安慰剂组为 2.9%（HR 为 0.34；95%CI 0.18，0.63；P=0.001）。提示：PCI术后DAPT患者中，预防性使用PPI可降低上消化道出血发生率。该研究作为一项前瞻性、随机对照、双盲试验，具有较强说服力。但因资金原因研究提前终止，随访时间较短（≤341天），事件数量低于预期。且研究未观察氯吡格雷CYP2C19基因多态性对上消化道出血的影响，并且研究仅选用一种PPI，不能判定其他PPI是否具有相似作用。

在COGENT试验基础上，2016年的一项随机试验[19]将3 752例PCI术后DAPT患者分为阿司匹林低剂量组（≤100mg，n=2 480；66.1%）和阿司匹林高剂量组（＞100mg，n=1 272；33.9%），主要胃肠道和心血管终点事件分别为复合性上消化道事件和主要不良心脏事件。结论为：DAPT患者中，无论阿司匹林使用剂量，PPI均可以减少其胃肠道终点事件发生率。与COGENT试验不同，该试验是一项单盲试验，随访时间更短（≤180天）。研究重点在于评估PPI在不同剂量阿司匹林患者中对胃肠道事件的影响，但也进一步验证了PPI治疗可降低上消化道出血风险这一观点。

而后2018年西班牙的一项多中心病例对照研究[20]纳入了1 920例患者，分为明确诊断上消化道出血的病例组（n=577，91.6%合并HP感染）和性别、年龄匹配的未发生上消化道出血的对照组(n=1 343，80.6%合并HP感染)，旨在评估PPI对于非甾体类抗炎药、单抗以及双抗血小板治疗相关性上消化道出血的影响。研究通过回顾性分析患者既往服用PPI、非甾体类抗炎药、单抗以及双抗血小板药物的情况，将每种药物使用剂量、胃肠道损伤药物的使用和上消化道出血风险三种变量进行函数模型计算。发现：只有完全依赖PPI才能预防药物性上消化道出血。该研究为非随机、非全球性试验，回顾性的研究设计使研究本身的说服力较低。加之总样本量少，且病例组中DAPT患者仅有245例，导致PPI在DAPT患者中可降低上消化道出血风险这一结论具有一定的局限性。

最近发表的2019年丹麦的一项队列研究1[21]，纳入了46 301例心肌梗死后DAPT患者，根据2015年ESC指南标准，只有35%的高出血风险患者（胃肠道出血史、长期非甾体抗炎药使用史、长期皮质类固醇使用史或两个及以上危险因素：年龄＞65岁、消化不良、胃食管反流病，以及长期饮酒）接受PPI治疗。总1年出血风险为1.0%（95%CI 0.9，1.1），高出血风险患者的1年出血风险为1.7%（95%CI 1.5，2.0）。与未经治疗相比，PPI治疗组与上消化道出血相关的风险比为0.62（CI 0.48，0.77），相应的绝对风险差为0.44%（CI 0.39，0.48）。对于高危患者，PPI治疗与类似的绝对风险差相关［0.47%（CI 0.43，0.51）］。结论为：PPI可减少PCI术后DAPT患者上消化道出血风险。研究还发现总体出血风险较低，因此PPI治疗应更多用于高出血风险患者。尽管在整个研究期间PPI使用了，但在被确定为高上消化道出血风险患者中，其使用量仍少于指南推荐的使用量。该研究是一项全球性、前瞻性研究，样本量大，所有患者均为PCI术后DAPT患者，使研究结果有相当的可信度。不足之处在于研究存在PPI适应症的混杂影响，且患者均为出院后7天进入研究，未评估早期出血风险（即住院期间及出院后7天内发生的出血）。

综上，上述四项研究均针对PCI术后DAPT患者，证明了PPI治疗可降低其上消化出血风险。

5.2 PPI治疗可能或不能降低PCI术后DAPT患者发生上消化道出血的风险

2015年丹麦的一项全国性队列研究2[22]纳入了82 955例心肌梗死后患者，所有患者均接受了单抗或双抗血小板治疗，并且至少同时服用一种非甾体类抗炎药，旨在评估使用PPI对该类人群消化道出血风险的影响。5.5%患者（n=37771）使用了PPI，平均随访5.1年，共发生3 229例消化道出血。结论为：在心肌梗死后服用抗血小板药物和非甾体抗炎药的患者中，不论使用哪种抗血小板方案、非甾体类抗炎药和PPI，使用PPI可能降低其胃肠道出血风险。该研究样本量大，随访时间长，且研究结果不受PPI类型的限制，使该研究具有相当的可信度。但该研究为非随机试验，且纳入患者中有54.7%为单抗患者，仅45.3%为双抗患者，试验结果亦不能排除各种混杂因素的影响，一定程度上降低了试验结果对于DAPT患者的可信度。

而后2016年巴黎的一项队列研究[23]纳入了4 635名患者（23%使用PPI），结论为：PCI术后DAPT患者中，PPI使用者与非PPI使用者相比，DAPT中断的发生率较低，但2年的出血率无明显差异。表明PPI治疗不能降低PCI术后DAPT患者发生上消化道出血的风险。该研究是一项前瞻性、观察性研究，纳入患者均为双抗患者，总的随访时间为2年，具有一定的可信度。但该研究为非随机试验，且纳入人群均位于美国及欧洲，信息均从各个医学中心获得，缺乏非处方PPI的相关数据，存在一定的局限性。

目前持这一观点的仅有上述两项研究，缺乏其他试验结果支持，说服力较弱，与第一种观点相比，支持力度不够，不能推翻“支持”观点，但这两项研究有自身亮点，也有缺陷，使得这个观点还有待探讨。对于PCI术后DAPT患者，PPI治疗能否带来上消化道出血的益处目前仍有不同观点。但多数及最新的研究支持PPI治疗可减少上消化道出血风险。因此临床术前、术后已常规使用PPI。