抗生素联合热毒宁治疗儿童社区获得性肺炎的系统评价和Meta分析

李国英, 陈 良, 刘 军

(新疆医科大学1第二附属医院药学部, 乌鲁木齐 830063， 2附属中医医院药学部, 乌鲁木齐 830000)

儿童社区获得性肺炎(community acquired pneumonia，CAP)是指原本健康的儿童在医院外获得的感染性肺部炎症，包括感染了具有明确潜伏期的病原体而在入院后潜伏期内发病的肺炎[1], 常见症状包括咳嗽、咳痰和发热，呼吸困难等，是世界范围内危害儿童健康最常见的一种感染性疾病，也是5岁以下儿童致死的首要病因[2]。此病多因衣原体、支原体、病毒、细菌等病原微生物感染所致[3]，多以抗生素治疗，虽可起到抑菌作用，但整体效果不佳[4]。中医认为，CAP属“风温肺热”范畴，温邪上受，首先犯肺[5], 热毒宁注射液在临床上广泛用于CAP的治疗，但其疗效和安全性尚缺乏系统的评价，该研究对抗生素联合热毒宁治疗儿童CAP进行Meta分析，进一步加以科学客观的评价分析，为临床诊治提供一定的参考。

1 材料与方法

1.1 纳入标准(1)研究对象：符合社区获得性肺炎诊断标准的儿童[6]，具有发热症状，性别、病例来源、类型、病程不限；(2)研究类型：国内外关于热毒宁治疗儿童社区获得性肺炎的随机对照临床研究(RCT)或半随机对照研究的文献，无论是否采用分配隐藏及盲法，文献研究方法相似，资料齐全；(3)干预措施：治疗组为抗生素联合热毒宁，对照组为常规抗生素。(4)评价指标：临床总有效率(%)、退热时间(d)、住院时间(d)、白细胞恢复正常时间(d)、不良反应及C-反应蛋白(CRP)水平变化。总有效率=治愈率+显效率+有效率。

1.2 排除标准(1)排除动物试验或文献为非随机对照或对照试验研究；(2)诊断不明确，疗效评定标准不规范，文章信息不全或无法获取全文；(3)干预措施不符，治疗组不是在对照组的基础上加热毒宁，或对照药物为非抗生素；(4)病例报告、专家评述、专题报道；(5)综述以及重复发表的文献。

1.3 文献检索检索万方、维普、中国期刊全文、中国生物医学文献和Pubmed、Embase等中英文数据库关于抗生素联合热毒宁治疗CAP的文献，中文检索词为：“抗生素”、“热毒宁”、“热毒宁注射液”、“儿童社区获得性肺炎”，英文检索词：“antibiotics”、“reduning”、“reduning Injections”、“community-acquired pneumonia in children”、“CAP”，时间皆从建库至2019年2月，同时手工检索相关杂志和专业资料。

1.4 文献筛选与质量评价由2名研究员独立完成，通过阅览文献的题目和摘要，筛除不符合纳入标准的文献，合并重复或一稿多投的文献。如有意见不一致的情况，双方讨论或由第三者裁定解决。纳入的文献质量采用Cochrane系统评价中推荐的质量评价法[7]进行评定，主要包括：(1)是否随机，随机方法是否正确；(2)是否做到分配隐藏，方法是否正确；(3)是否采用盲法；(4)有无失访或退出情况，其他可能影响的因素等；(5)基线资料是否具有可比性。总分为7分，其中1～3分为低质量研究，4～7分为高质量研究，半随机试验，未使用盲法，未报告失访病例及失访原因者记为0分，归入非随机对照研究。

1.5 资料提取提取符合纳入标准的基本信息及数据，包括作者、时间、病例数、干预措施、疗程、治疗总有效率、退热时间(d)、住院时间(d)、白细胞恢复正常时间(d)、不良反应情况及C-反应蛋白(CRP)水平。

1.6 统计学方法采用Review Manager5.3软件进行统计学分析，计数资料采用相对危险度(OR)，计量资料采用加权均数差(WMD)，两者均以95%CI表示。异质性检验用I2表示，若I2≤50%，采用固定效应模型分析；若I2>50%，采用随机效应模型分析。发表偏倚采用漏斗图分析和Egger′s检验。

2 结果

2.1 文献检索结果初次检索出文献491篇，使用Noteexpress软件排除重复文献，阅读余下文献题目、摘要和全文，排除动物实验、非随机对照试验、综述等不符合条件的文献，根据图1的流程逐层筛选后最终有8篇纳入研究，均为中文文献。

图1 文献筛选流程

2.2 纳入研究特征与质量评估所纳入的8篇文献，共2 451例患者，治疗组1 227例，对照组1 224例。其中，7篇[8-13,15]文献报道了临床总有效率，8篇[8-15]报道了热退时间，3篇[9,12,15]报道了住院时间，4篇[8,12-13,15]报道了不良反应，2篇[8,15]报道了白细胞恢复正常时间。8个研究中，均未报道是否采用盲法、分配方案隐藏及失访情况，根据Jadads评分表进行评分，文献总体质量较差，检索结果及质量评价见表1。

表1 纳入研究的文献基本特征

注：T：治疗组; C：对照组; ①总有效率; ②退热时; ③住院时间; ④不良反应; ⑤白细胞恢复正常时间; ⑥CRP水平。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 临床总有效率 7篇文献[8-13,15]比较了两种干预措施的临床总有效率，纳入1 253例患者，经异质性检验，χ2=2.86，P=0.83，I2=0%，说明文献不存在异质性，采用固定效应模型分析，由图2可知，Z=7.03，P<0.000 01 (OR=4.38，95%CI[2.9，6.62])。表明与对照组相比，联合用药组的总有效率高于单用抗生素组，差异有统计学意义。

2.3.2 退热时间的Meta分析 8篇文献[8-15]比较了两种干预措施的退热时间，纳入2 451例患者，经异质性检验，χ2=414.35，P<0.000 01，I2=98%，说明文献存在异质性，采用随机效应模型分析，由图3可知，Z=5.97，P<0.000 01 (WMD=-1.61，95%CI[-2.13，-1.08])。表明与对照组相比，联合用药组的退热时间比单用抗生素组短，差异有统计学意义。

图2 两组总有效率的Meta分析森林图

图3 两组退热时间的Meta分析森林图

2.3.3 住院时间的Meta分析 3篇文献[9,12,15]比较了两种干预措施的住院时间，共纳入543例患者，经异质性检验，χ2=32.19，P<0.000 01，I2=94%，说明文献存在异质性，采用随机效应模型分析，由图4可知，Z=13.27，P<0.000 01 (WMD= -1.84，95%CI[-2.12，-1.57])。表明与对照组相比，联合用药组的住院时间比单用抗生素组短，差异有统计学意义。

图4 两组住院时间的Meta分析森林图

2.3.4 不良反应的Meta分析 4篇文献[8,12-13,15]比较了两种干预措施的不良反应，共纳入777例患者，经异质性检验，χ2=4.09，P=0.25，I2=27%，说明文献不存在异质性，采用固定效应模型分析，由图5可知，Z=0.92，P=0.36 (OR=1.35，95%CI[0.72，2.54])。表明与对照组相比，联合用药组的不良反应发生率差异无统计学意义，尚不能认为联合用药组的不良反应发生率与单用抗生素组有差异。

2.3.5 白细胞恢复正常时间的Meta分析 2篇文献[8,15]比较了两种干预措施的白细胞恢复正常时间，共纳入1 438例患者，经异质性检验，χ2=23.55，P<0.000 01，I2=96%，表明文献存在异质性，采用随机效应模型分析，由图6可知，Z=1.7，P=0.09 (WMD=0.11，95%CI[-0.02，0.25])。表明与对照组相比，联合用药组的白细胞恢复正常时间差异无统计学意义，尚不能认为联合用药组能缩短白细胞恢复正常时间。

图5 两组不良反应的Meta分析森林图

图6 两组白细胞恢复正常时间的Meta分析森林图

2.4 发表偏倚对抗生素联合热毒宁治疗儿童社区获得性肺炎的总有效率进行Egger′s检验，P<0.000 01，提示无发表偏倚存在，结果显示为对称的漏斗图(图7)。

图7 总有效率的漏斗图

3 讨论

儿童尚处于生长发育阶段，其肝、肾及呼吸道功能还未发育完善，社区获得性肺炎为小儿常见病，如不及时有效地治疗，将严重影响婴幼儿的身心健康，甚至危及生命。热毒宁注射液为中成药制剂，现代药理学研究证实，热毒宁注射液不仅具有降低体温、抗菌、抗病毒、抑制急性炎症反应[16]，与抗生素联用，还能弥补抗生素抗病毒能力不足，可明显缩短抗生素使用时间[17]，以及提高机体免疫力等多重作用[18]。该研究对抗生素联合热毒宁治疗儿童CAP的安全性及有效性进行了评价分析，Meta分析结果显示，与单用抗生素组相比，联合用药组治疗儿童CAP在总有效率、退热时间、住院时间等方面均优于单用抗生素组，差异有统计学意义，且未明显增加不良反应的发生率。在分析退热时间、住院时间时，各研究间存在较大的异质性，究其原因可能与所提供的患者特征不全有关，如年龄段分布较广，男女患者不同，病情严重程度不同，并发症的人数不同等，这些因素都有可能成为各研究间存在异质性的原因。在总有效率的Egger′s检验中，漏斗图基本对称，提示联合用药组治疗儿童社区获得性肺炎比单用抗生素组更有效，无发表偏倚。在血中白细胞恢复正常时间未显示出优于抗生素组，提示白细胞恢复正常时间在儿童社区获得性肺炎的治疗监测中可能并不是有效指标，且纳入研究的样本量较小。

该研究纳入的8篇文献均符合纳入与排除标准，但Meta分析对纳入研究的质量要求较高，治疗组与对照组具有可比性，但本研究仍存在一些不足：文献质量不高，样本量较小，可能造成统计结果的偏差；纳入的文献均为中文文献，只检索了已发表文献，可能存在漏检，且8项研究中只有2项采取了随机分组，其余均未相关报告，对退出与失访理由均未进行描述，Jadad评分多为1～2分，更是缺乏高质量的随机对照序列研究；纳入的研究观察时间较短，不能明确抗生素联合热毒宁治疗儿童社区获得性肺炎的长期疗效及安全性。因此，结论存在偏倚的可能性较大，仍需大量严格的多中心、随机、双盲对照临床试验来进一步验证，这也是该研究以后探索的方向，期望更好的评价抗生素联合热毒宁治疗儿童社区获得性肺炎的有效性和安全性的研究。