他克莫司治疗肾病综合征的系统评价再评价

徐继承， 安琳娜， 熊代琴， 杨建华

(新疆医科大学1第一附属医院药学部， 2药学院， 乌鲁木齐 830011)

关健词： 他克莫司； 肾病综合征； 系统评价再评价； AMSTAR； PRISMA

肾病综合征(nephrotic syndrome)是慢性肾脏病的一种类型,具有较高的发病率。已有文献报道，1994～2014年间的4931例肾活检病例中肾病综合征占全部患者的20.36%(1004例)，其中原发性膜性肾病36.9%、IgA肾病26.7%、微小病变19.6%、狼疮肾炎14.6%，其他类型2.2%[1]。肾病综合征若不能被及时的发现和得到针对其表现症状的有效治疗，对患者的肾小球和肾脏系统会造成进一步的不可逆损伤，继而对全身免疫系统也会造成侵害。目前，对于肾病综合征的临床治疗主要是通过服用免疫抑制剂的药物抑制患者的肾小球免疫物质的产生，减轻肾小球的炎症反应。他克莫司是临床常用的免疫抑制剂，通过免疫抑制减少蛋白尿，保护肾功能[2]。他克莫司治疗范围相对较窄，个体化代谢差异大，需要结合基因检测结果和个体化代谢特点制定初始剂量[3]，在治疗的过程中需要对血清药物浓度进行定期监测，通过比对阶段性检测的血清药物浓度及患者的肝、肾功能检查指标及时调整他克莫司的用药剂量及用药频次，从而提高他克莫司的治疗效果，降低他克莫司用药的不良反应发生概率[4]。近年来，随着循证医学的进一步发展及对他克莫司治疗肾病综合征的深入研究，有关他克莫司治疗肾病综合征的系统评价/Meta分析报告为题发表的文献越来越多，但评价及报告的质量参差不齐。因此对这些报告及评价的质量进行再评价就显得十分必要。本研究旨在对他克莫司治疗肾病综合征的系统评价/Meta分析进行再评价，运用系统评价质量的评估工具对纳入的文献进行方法学质量的全面评估，利用证据水平评价系统对纳入的研究结论进行可靠程度的分析，以期为促进他克莫司在肾病综合征患者的临床用药治疗规范化提供一定的循证依据。

1 资料与方法

1.1 文献收集本研究采用随机对照试验(randomized controlled trial, RCT)系统评价进行再评价。研究对象为服用他克莫司治疗的肾病综合征患者。试验组采用他克莫司免疫抑制剂；对照组采用安慰剂或其他的免疫抑制剂或非免疫抑制剂。结局指标包括但不限于完全缓解率；部分缓解率；总缓解率；白蛋白；24 h尿蛋白定量。排除标准：非中、英文文献；重复发表的文献；冠以系统评价的质量评价报告或一般综述；会议摘要及尚处于计划书和题目阶段的Cochrane系统评价。

1.2 文献检索策略通过计算机对CNKI、PubMed、EMbase、CBM、WanFang Data以及The Cochrane Library等数据库进行检索，搜集以他克莫司作为肾病综合征的免疫抑制剂治疗的系统评价相关文献，检索时间期限范围为建立数据库时间开始-2019年3月。文献检索采用主题词及自由词相结合的方式进行检索。中文检索词包括：他克莫司、系统评价及Meta分析。英文检索词包括：Tacrolimus、FK506、Systematic review和Meta-analysis。

1.3 文献筛选及资料提取筛选文献的过程由2位研究者独立进行，并提取符合入选标准的文献资料且进行交叉核对。存在分歧的部分，交由第三方向其咨询并请求协助判断。筛选文献从阅读文题及摘要开始，通过阅读文题及摘要排除与他克莫司治疗肾病综合征显著不相关的文献，再详细阅读全文，并根据全文内容来最终决定是否纳入。需要提取的资料内容包含：基本信息(作者、发表或更新年份、研究对象、所患疾病、干预措施、质量评价工具、结局指标等)；系统评价的方法学以及报告规范情况；统计学处理结果(对各个结局指标的结果进行定性分析或定量分析结果)。

1.4 纳入研究的方法学及报告质量评价通过对纳入的文献研究采用AMSTAR[5]进行方法学质量评价，采用PRISMA[6]对报告质量进行评价。根据作者对每一条目是否做出判断及报告，进行完整报告的记为1分，部分报告的计为0.5分，未进行报告的计为0分。根据PRISMA声明，存在较严重的信息缺陷的文献其PRISMA声明得分≤15分；存在有一定程度报告缺陷的文献PRISMA声明得分为15～21分；报告相对完全的文献PRISMA声明得分为21～27分。参照AMSTAR量表的得分情况将文献划分为3个等级：低质量；中等质量；高质量。低质量文献得分为0～4分，中等质量文献得分为5～8分，高质量文献得分为9～11分[7]。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果通过数据库检索获得相关文献总数87篇，将重复的文献剔除后剩余79篇，通过阅读文题及摘要排除无相关的文献后得36篇，进一步阅读全文内容后，有17[8-24]篇文献最终被纳入研究，并对其进行系统评价。文献筛选流程及结果，见图1。

图1 文献筛选流程及结果

2.2 纳入文献的基本特征被纳入研究的文献为公开发表的文献，16篇[9-24]文献为中文，1篇[8]文献为英文，发表时间为2010～2016年，其中10篇[8-17]比较了他克莫司与环磷酰胺的治疗效果，4篇[18-21]比较了他克莫司与霉酚酸酯的治疗效果，2篇[22-23]比较了他克莫司与基础治疗的治疗效果，1篇[24]比较了他克莫司与环孢霉素A的治疗效果，7篇[8-14]比较了他克莫司联合激素与环磷酰胺联合激素的治疗效果。针对RCT偏倚风险评估，有7篇文献[8, 10, 13, 16-18, 22]是通过采用Cochrane系统评价员手册推荐的偏倚风险评估工具进行综合评估，有10篇[9,11, 12, 14, 15, 19-24]文献是通过采用Jadad量表进行评估。纳入研究的基本特征，见表1。

2.3 AMSTAR评价结果对纳入的系统评价运用AMSTAR量表进行方法学质量评价，结果显示，报告较为完整(≥70%)的有条目1(100%)、条目3(88.2%)、条目4(100%)、条目6(100%)、条目9(94.1%)和条目10(70.6%)、条目11(94.1%)、方法学质量平均得分为6.88分，其中5～8分有15篇[9-13, 15-24](88.2%)，9～11分有2篇[8, 14](11.8%)，得分高于8分有2篇[8, 14]。方法学质量得分最低为5分，最高为9分，其中15篇中等质量，2篇为较高等质量。总体而言方法学质量认定为中等，见表2。

2.4 PRISMA评价结果PRISMA声明得分范围为18.0～24.5分，其中得15～21分的有11篇[8-10, 12-13, 16-17, 19-22](64.7%)，这提示报告有一定缺陷；21～27分7篇[11, 14-15, 18, 23-25](41.2%)，提示报告相对完整，纳入研究不存在相对严重的信息缺陷。PRISMA规定不同条目的报告完整度<50%者，为报告信息有缺失。评价结果显示，以下4个条目有报告缺失：条目5(11.8%)、条目7(29.4%)、条目8(17.6%)、条目12(47.1%)、条目14(47%)、条目16(17.6%)、条目19(47.1%)、条目22(5.9%)、条目23(29.4%)和条目27(47.1%)。本次纳入的17篇系统评价/Meta分析文献均提供了文献筛选流程图，结果见表3、4。

表1 纳入研究的文献基本特征

注：⑴完全缓解率; ⑵部分缓解率; ⑶总缓解率; ⑷白蛋白; ⑸24 h尿蛋白定量; ⑹复发率; ⑺胃肠道反应; ⑻肝、肾功能受损; ⑼生殖毒性; ⑽骨髓抑制; ⑾糖耐量异常; ⑿24 h尿蛋白定量; ⒀胆固醇; ⒁血肌酐升高; ⒂月经不调; ⒃白细胞减少; ⒄感染; ⒅高血压; ⒆脱发; ⒇其他不良反应发生率。

表2 纳入系统评价AMSTAR评分结果

注：Y，是；N，否；NA，不适用；C，不清楚。条目1：前期的设计方案被提供与否；条目2：是否具有可重复的纳入研究和数据提取；条目3：全面的文献检索是否被实施；条目4：是否已考虑将文献的发表情况考虑在纳入标准中，如灰色文献；条目5：纳入和排除的研究文献清单是否被完整提供；条目6：纳入研究的特征是否被清晰描述；条目7：纳入研究的科学性是否被综合评估；条目8：是否恰当地将纳入研究的科学性运用在推导结论上；条目9：是否选择恰当的合成纳入研究结果的方法；条目10：发表偏倚的可能性是否被准确评估；条目11：有关利益冲突是否被详细说明。

表3 PRISMA声明评分/分

表4 他克莫司治疗肾病综合征的系统评价的PRISMA声明评价结果/篇(%)

3 讨论

他克莫司治疗肾病综合征的系统评价文献的方法学质量可以通过AMSTAR量表直接和客观的显示出来。通过对纳入的17篇系统评价/Meta分析研究发现，文献的摘要及前言中理论基础的叙述较为清晰，纳入标准较为科学，资料提取的条目较为完整，概括效应的指标较为完整，研究偏倚性都有涉及，但方法学存在以下问题：文献在纳入的标准上未充分考虑灰色文献，同时亦未手工检索相关纸质文献；本研究纳入的17篇文献中有6篇[12,16-17,20,23-24]在检索时未考虑是否处于发表出版状态，且均未列出排除的文献清单，从而不能为文章的方法学质量提供严谨并充足的证据。对纳入的文献未进行充分的、科学的推导结论，没有根据现有文献和循证医学证据有针对性的做出适当的、科学的结果推导。在纳入的17篇文献中有41.2%的文章在分析结果和归纳推导结论时，没有科学、严格的描述其方法学质量。纳入的文献存在片面性的描述评估发表偏倚性的情况，本研究纳入的未发表评估偏倚可能性的文献比例为47.1%，导致真实数据情况与系统评价的结论存在较大的差异，从而影响结论的科学性和真实性。同时，纳入的文献存在阐明相关利益冲突的报告缺陷性，未能充分、详细的说明相关资助来源与本研究有无相关利益关系。在本研究纳入的52.9%的文献中未详细说明可能会对客观性结果产生潜在影响的资金来源。因此，方法学质量还需要进一步提高，如仅进行电子检索，未手动检索纸质期刊杂志及书籍导致漏检相关文献，从而使纳入的文献不够全面，并影响结果的准确性，就会降低方法学质量。研读文献进行系统评价/Meta分析时，应严格按照AMSTAR量表方法学质量要求进行归纳分析和结论推导。

PRISMA声明是从文章的结构包括，标题、摘要、前言、方法、结果、讨论、作者身份以及资金这8大方面共计27项条目进行评价。在PRISMA声明结果中，研究间偏倚的完整报告率最低仅为5.9%，未进行充分的偏倚方法比较和说明。同时方案和注册的完整报告率较低仅为11.8%，大多数研究者没有在系统评价之前撰写计划书和注册，举例文献也未提供注册机构。在进行系统评价/Meta分析时，应参照PRISMA声明进行规范化报告，从而提高报告质量。

本研究结果表明，与环磷酰胺烷化剂相比，他克莫司免疫抑制剂能通过抑制钙调磷酸酶活性，抑制促炎症细胞因子基因表达，促进早期受损的肾小球足细胞恢复，使肾病综合征患者更快的出现蛋白尿的缓解和更好的降低尿蛋白水平。接受免疫抑制剂治疗的患者出现蛋白尿完全或部分缓解的效果，优于接受非免疫抑制疗方法组。与环孢素A免疫抑制剂相比，他克莫司的免疫抑制作用更强，副作用更少，服用他克莫司的患者的蛋白尿复发率较环孢素A的蛋白尿复发率更低，他克莫司的耐受性更好。

综上，本研究对已发表的他克莫司治疗肾病综合征的有效性和安全性的系统评价进行了再评价，为他克莫司在肾病综合征治疗领域中的应用提供了重要的借鉴和参考价值。但由于本研究只纳入了中、英文的研究文献，所得到的研究结论可能存在一定局限性。同时，本研究纳入的部分系统评价/Meta分析研究文献，其方法学质量和规范治疗的报告质量均有待提高，建议研究者在未来撰写系统评价/Meta分析文章时应当严格按照AMSTAR量表和PRISMA声明规范实施，以期提供更高质量的文献，为临床上的诊疗决策提供更加科学可靠的参考依据。