帕瑞昔布钠对老年髋部手术患者术后谵妄及氧化应激、炎症反应的影响

王军会 王坚 蒋优君 孙建

(台州市博爱医院麻醉科，浙江 台州 318050)

术后谵妄(POD)为手术麻醉后患者出现的一种急性意识和认知功能改变，为老年患者常见的术后并发症之一。POD的发病机制复杂，研究发现POD的发生可能和围术期应激及由此引起的神经炎症反应等关系密切〔1〕；当机体受到手术等巨大刺激时可产生强烈的氧化应激反应，导致机体氧化应激状态失去平衡，各类氧化因子作用于神经系统，刺激产生大量炎症因子，导致神经细胞凋亡、神经系统受到损害，从而造成POD的发生〔2，3〕。故抑制氧化应激和炎症反应对降低POD具有重要价值。帕瑞昔布钠为镇痛药物，可通过抑制环氧化酶(COX)2的活性减少前列腺素生成〔4〕，具有减轻术后疼痛、降低氧化应激反应、抑制炎症反应等作用，在多种手术超前镇痛中被广泛应用〔5〕。本文探讨帕瑞昔布钠对老年髋部手术患者POD的影响及可能机制。

1 资料与方法

1.1临床资料 选择2017年1月至2018年12月台州市博爱医院行髋部手术的老年患者120例，根据随机数字法分为帕瑞昔布钠组(P组)和对照组(C组)，每组60例。两组年龄、性别、体重指数、平均动脉压(MAP)、心率、手术时间、麻醉时间、术中出血量、简易智力状态检测(MMSE)量表评分差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。研究经台州市博爱医院伦理委员会审批。

表1 两组一般情况

纳入标准：美国麻醉医师协会(ASA)分级Ⅰ级或Ⅱ级，年龄60岁以上，实施髋部手术，签署知情同意书。排除标准：60岁以下者，患精神疾病或精神疾病家族史者，老年痴呆者，MMSE量表评分(满分30分)<24分者，患糖尿病、高血压、心脑血管等疾病者，吸烟、酗酒者，手术及麻醉禁忌者。

1.2麻醉方法 两组进入手术室后检测心率、血压、血氧饱和度、体温等，开放静脉通路。两组麻醉前30 min静脉推注右美托咪定(0.6 μg/kg)；采用舒芬太尼(0.3～0.4 μg/kg)、咪达唑仑(0.05 mg/kg)靶控输注丙泊酚(血浆浓度4 μg/ml)、顺式阿曲库铵(0.15 mg/kg)进行麻醉诱导；术中靶控输注丙泊酚(2.5～34.0 μg/ml)、瑞芬太尼(3.5～4.0 ng/ml)、吸入七氟烷(1.0%～1.5%)进行麻醉维持，必要时追加阿曲库铵。

1.3观察指标 术后3 d，抽取两组空腹外周静脉血3 ml，静置1 h，离心(3 000 r/min)10 min，分离血清，采用酶联免疫吸附试验测定血清白细胞介素(IL)-1β、IL-18、单核细胞趋化蛋白(MCP)1、细胞间黏附分子(ICAM)1、皮质醇(COR)、内皮素(ET)-1水平。分别采用TBA试剂盒、WST-1试剂盒测定丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)含量。术后3 d同样方法采集外周静脉血2 ml，采用流式细胞术测定外周血核因子(NF)-κB、NOD样受体蛋白(NLRP)3、Toll样受体(TLR)4表达。

术后1 d、2 d、3 d、4 d，采用意识错乱评估法(CAM)诊断POD，由同一有经验的精神科医生进行评估，POD诊断标准为①注意力障碍；②精神状态急性改变，伴有波动性；③思维混乱；④意识改变。POD诊断标准为①和②同时存在，③和④任一一个存在。

1.4统计学方法 采用SPSS20.0软件进行t及χ2及Fisher精确检验。

2 结 果

2.1两组术后炎症细胞因子水平比较 P组血清IL-1β、IL-18、MCP1、ICAM1水平明显低于C组(P<0.05)。见表2。

表2 两组术后炎症细胞因子水平比较

2.2两组炎症因子水平比较 P组NF-κB、NLRP3、TLR4水平明显低于C组(P<0.05)。见表3。

表3 两组炎症因子水平比较

2.3两组氧化应激指标水平比较 P组MDA、COR、ET-1水平明显低于C组(P<0.05)，SOD水平明显高于C组(P<0.05)。见表4。

表4 两组氧化应激指标水平比较

2.4两组术后谵妄情况 P组POD总发生例数，明显低于C组(P<0.05)。见表5。

表5 两组POD发生率比较(n,n=60)

1)Fisher精确检验

3 讨 论

POD为老年患者围术期常见的神经系统紊乱，常发生在术后24～48 h，特征性表现为明显的注意力障碍和具有波动性的意识改变。POD和术后认知功能障碍关系密切，是术后认知功能障碍的危险因素。POD可增加患者医疗费用、延长住院时间、增加远期并发症的发生、增加死亡率，故早期防治POD对改善老年手术患者预后具有重要价值。POD的发病机制尚不十分明确，目前存在氧化应激学说、炎性反应学说、胆碱能学说等〔6〕。研究发现氧化应激及其引起的神经炎症反应是POD的重要发病机制，应激反应可引起儿茶酚胺、肾上腺皮质激素等水平变化，长时间的应激反应可活化海马激素受体，诱导谷氨酸能活性改变，导致海马神经元损害，从而发生POD〔7，8〕；手术创伤可引起围术期炎症反应，外周炎症因子的级联反应可引起中枢神经系统炎症，手术创伤后，IL-1β、IL-6、IL-18等大量炎症细胞因子释放入血，这些炎症因子通过血脑屏障进入中枢，引起中枢神经损伤，导致POD的发生〔9〕。

帕瑞昔布钠为COX-2抑制剂，为全麻手术的辅助药物，具有镇痛、抗氧化和抗炎作用〔10〕。帕瑞昔布钠有阿片类药效，可产生比吗啡更持久、更强的镇痛作用；帕瑞昔布钠较非选择性甾体类抗炎药具有优势，可选择性抑制COX-2，降低与COX-1抑制有关的风险〔11〕。研究发现帕瑞昔布钠在麻醉中具有减轻术后疼痛、抑制氧化应激和炎症反应的作用〔12，13〕。考虑POD的发生与氧化应激和炎症反应有关，帕瑞昔布钠具有抑制氧化应激和炎症反应的作用，故推测帕瑞昔布钠对降低POD可能具有积极作用。

IL-1β、IL-18具有促进炎症活性的作用，在手术切口招募炎症细胞，并促进炎症细胞释放炎症细胞因子，发挥炎症放大作用〔14〕；MCP1、ICAM1为炎症趋化因子，在炎症反应中发挥黏附和细胞趋化作用，可促进炎症反应级联激活〔15〕。本研究结果表明帕瑞昔布钠超前镇痛可抑制术后炎症反应激活、抑制术后炎症细胞因子释放的作用。手术创伤引起的炎症反应依赖多种信号通路的激活，NF-κB、NLRP3、TLR4为研究比较多的炎症信号通路，在介导炎症反应放大激活中发挥重要作用，TLR4活化可激活NF-κB信号通路，NF-κB可以启动IL-1β、IL-18、ICAM1等基因表达；NLRP3通路活化可是IL-1β、IL-18前体裂解为成熟体，参与炎症放大激活过程〔16〕。本研究结果表明帕瑞昔布钠超前镇痛可抑制多种炎症相关信号通路激活，从而抑制炎症反应。氧化应激反应过程中，多种代谢产物生成增多，MDA、ET-1为氧自由基攻击细胞产物，MDA为脂质发生氧化的产物，ET-1为内皮细胞发生氧化的产物〔17〕；COR为重要应激激素，由肾上腺皮质分泌〔18〕；SOD为抗氧化物质，对氧化应激损害具有保护作用〔19〕。本研究结果表明帕瑞昔布钠超前镇痛可抑制氧化应激产物生成、促进抗氧化物质消耗，具有抑制氧化应激反应的作用。