尼可地尔在冠脉多支病变不完全血运重建患者中的临床疗效及对炎性因子的影响

王坤坤，郑 萍，冉 宇

冠状动脉粥样硬化性心脏病 （以下简称冠心病）是21世纪以来危及我国居民生命的主要疾病，20世纪90年代开展经皮冠状动脉介入治疗对冠心病治疗具有里程碑意义。但部分患者因冠状动脉（简称冠脉）病变复杂、冠脉细小、慢性闭塞病变或合并其他系统疾病等原因，无法进行完全性的冠脉血运重建［1］。针对此类患者选用适宜药物来缓解症状、改善预后、提高生存质量是临床亟须解决的重要问题。尼可地尔是近年来出现的新型抗心绞痛药物，其针对治疗多支病变且不完全血运重建患者的临床研究较为少见，笔者所在医院应用尼可地尔治疗冠脉多支病变且无完全血运重建患者取得了较好的疗效，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2017年1月—2018年12月于笔者所在医院心内科治疗的110例经冠脉造影确诊为冠心病多支病变且未能进行完全血运重建的患者为研究对象，多支病变定义为前降支、回旋支、右冠及其粗大分支，包括对角支、钝缘支、锐缘支等直径≥2.0 mm的主要冠脉血管中，有2支或以上的冠脉狭窄＞70%，不完全血运重建定义为经冠状动脉介入治疗后仍遗留任何1处上述血管狭窄＞70%。排除急性心肌梗死、合并其他类型心脏病及其他脏器严重疾病。全部患者家属均签署知情同意书，该研究经院伦理委员会批准，上报相关部门备案。全部患者按照随机数表法分为按随机数表法分为尼可地尔组、常规组各55例。其中尼可地尔组男29 例，女 26 例；年龄 60～83 岁，平均（68.61±2.25）岁；病程1月至 6年，平均（1.4±0.8）年；其中合并高血压30例，糖尿病16例，吸烟29例。常规组男25例，女 30 例；年龄 62～85 岁，平均（69.21±3.33）岁；病程6月至8年，平均（1.2±0.6）年；其中合并高血压35例，糖尿病13例，吸烟23例。两组患者年龄、性别分布、病程、并发症、吸烟等一般情况差异无统计学意义（P＞0.05），研究具有可比性。

1.2 治疗方法全部患者入院后均给予常规治疗，常规组给予阿司匹林、氯吡格雷抗血小板，美托洛尔控制心率，瑞舒伐他汀调脂稳定斑块，福辛普利或氯沙坦抑制神经内分泌、单硝酸异山梨酯扩血管治疗；尼可地尔组在常规组基础上给予尼可地尔（批准文号：国药准字H61022860，生产单位：西安汉丰药业有限责任公司）5 mg，2次/d口服，治疗疗程共1个月。

1.3 疗效评价

1.3.1 疗效评价标准 治疗后心绞痛症状消失或发作次数较前减少＞80%以上定义为显效；治疗后心绞痛症状明显改善或发作次数较前减少50%～80%定义为有效；治疗前后心绞痛症状无改善或发作次数较前减少＜50%以及加重出现急性冠脉综合征定义为无效。治疗总有效率=（显现+有效）/总例数×100%。

1.3.2 观察指标 于治疗前及疗程结束时抽取两组患者肘静脉血，采用酶联免疫法检测TNF-α、BNP、CRP 水平。

1.3.3 不良反应 记录治疗过程中出现的头疼、胃肠道反应、过敏皮疹等不良反应情况。

1.4 统计学方法研究使用SPSS 20.0统计学软件对进行分析，TNF-α、BNP、CRP水平为计量资料用（x±s）表示，采用 t检验；总有效率、不良反应为计数资料以n（%）表示，两组对比采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗总有效率的比较尼可地尔组患者治疗总有效率显著高于常规组 （χ2=4.251，P＜0.05）。 见表 1。

表1 两组患者治疗总有效率的比较［例数（%）］

2.2 两组患者TNF-α、BNP、CRP水平的比较治疗后两组患者TNF-α、BNP、CRP水平与治疗前比较显著降低（P＜0.05），且尼可地尔组患者经治疗后TNF-α、BNP、CRP 水平显著低于常规组 （P＜0.05）。见表2。

2.3 两组患者不良反应发生情况的比较 在治疗过程中两组患者均无严重不良反应发生，尼可地尔组出现头疼2例，胃肠道反应0例，低血压3例，不良反应发生率为9.09%，常规组出现头疼1例，胃肠道反应1例，低血压1例，不良反应发生率为5.45%，差异无统计学意义（P＞0.05）。

表2 两组患者TNF-α、BNP、CRP水平的比较（x±s）

3 讨论

尼可地尔是新型抗心绞痛药物，从上市至今被广泛应用于临床。尼可地尔在缓解心绞痛症状上具有双重药理机制［2］：首先尼可地尔属于硝酸酯类化合物，可释放NO改善心肌能量代谢并改善冠状动脉血流，其次尼可地尔是钾离子通道开放剂，可有效扩张冠状动脉及外周动脉。尼可地尔独特的双重扩张动脉机制促使其在治疗稳定型心绞痛中取得了显著疗效［3］，且近年来有研究显示尼可地尔治疗不稳定心绞痛、心肌梗死等疾病也有取得了较好的临床效果［4］。在实际的临床工作中发现，并不是所有的患者均可以进行完全的血运重建。由于经济因素、手术操作可行性、患者身体素质等原因，不完全血运重建的患者可占较高比例。针对此部分患者，在常规抗血小板、稳定斑块等治疗的基础上，选择有效的抗心绞痛药物，缓解临床症状、提高生活质量也是临床治疗中的重要组成部分。

该研究针对不完全血运重建的患者进行了尼可地尔和常规药物治疗的对比研究，结果显示尼可地尔组的治疗总有效率显著高于常规组，不完全血运重建的患者在接受尼可地尔治疗期间发生心绞痛的次数及程度均显著好转。分析原因是一方面尼可地尔与单硝酸异山梨酯一样可以激活血管平滑肌上的鸟苷酸环化酶，增加NO释放，NO可扩张血管、抑制血管平滑肌细胞增殖、舒张血管平滑肌，同时扩张动静脉；另一方面尼可地尔通过开放ATP敏感的钾通道［5］，加速细胞中的钾离子释放，使静息膜电位负值增大，进而可使细胞中的钙离子明显减少，从而达到松弛平滑肌和扩张血管的作用。这一机制是普通硝酸酯类药物不具备的。此外还有研究显示尼可地尔可直接开放线粒体膜的ATP敏感的钾通道，减轻线粒体内的钙超载，保护线粒体功能从而保护心肌细胞［6］。因此尼可地尔可通过多重机制扩张冠脉，甚至可扩张微小动脉，改善心肌供血、缓解心绞痛症状。在冠心病的发生发展中，炎症因子参与了血管内膜损伤、动脉硬化斑块形成、斑块破裂、再灌注损伤等多个环节［7］。在介入治疗后斑块破裂出血、冠状动脉内膜损伤可引起炎性细胞聚集，释放大量炎性因子，在不完全血运重建的患者中，残留的冠脉病变可由于这种炎性反应诱发心绞痛，使斑块不稳定［8］。因此该研究进一步比较了不完全血运重建患者体内TNF-α、BNP、CRP水平，结果显示接受尼可地尔治疗的患者血清TNF-α、BNP、CRP水平显著降低，提示尼可地尔可有效降低炎性因子水平、抑制炎症反应。这可能与尼可地尔能够有效抑制氧化应激、改善血管内皮功能相关。尼可地尔通过开放钾通道和激活鸟苷酸环化酶，增强钾离子内流除极作用，抑制细胞的钙离子内流，使活性氧自由基产生减少，抑制氧化应激；促使血管内皮表达NO合酶上调，内皮源性NO合成增加［9］，进而升高血液中NO的浓度，减少炎性因子浓度，从而抑制内皮细胞凋亡、减轻炎症反应、发挥抗氧化作用，最终发挥改善内皮功能的作用。任雪丽等［10］对心肌梗死患者的心肌凋亡分子进行研究发现使用尼可地尔的患者血清中心肌凋亡分子水平更低，提示尼可地尔起到了抑制氧化应激和增加心肌血流的多重作用，这一结论也与该研究结果一致。该研究结果同时提示尼可地尔临床应用安全性好，不增加不良反应的发生率。

综上所述，尼可地尔是抗心绞痛的有效药物，在临床上应用可有效缓解患者心肌缺血症状，同时可显有效减少患者体内炎症因子，抑制氧化应激反应，从而延缓动脉硬化的进展。但该研究因样本量不大、观察时间较短，且观察指标并不全面，可能不足以显示药物的长期疗效，因此还需要进一步大样本量研究及长期随访观察来进一步证实。