0.01%阿托品联合角膜塑形镜减缓近视儿童眼轴延长效果的Meta分析

高璨然

儿童近视的发病率近年呈持续上升趋势。流行病学资料显示，东亚地区学龄儿童的近视发病率高达 80%～90%［1］，中国儿童近视进展率更高［2-8］。 2018年，中华人民共和国国家卫生健康委员会颁布了《近视防治指南》，将近视视为影响青少年眼健康的重大公共卫生问题。在近视的分类中，以眼轴延长引起的轴性近视为其中一个重要部分。儿童近视若不及早发现、诊断和控制，进展为高度近视后更易发生严重眼病变［9-13］，如视网膜脉络膜变薄、视网膜周边变性、视网膜脱落［14］、青光眼［15-18］、白内障［19］和近视脉络膜新血管化［20］，影响患者的正常生活［2］。

目前近视的治疗措施包括最小化近视进展、配戴框架眼镜、隐形眼镜、角膜塑形镜和屈光手术。最新被纳入治疗措施的最小化近视进展部分里提到低浓度阿托品可以减少可疑为近视的发生。已有Meta分析对不同浓度阿托品治疗近视效果做出评价，目前0.01%浓度阿托品被认为治疗效果好、不良反应小［21］、停药反弹小且更稳定［22］。 角膜塑形镜通过重塑角膜形态改变屈光使视物清楚，停用一段时间角膜复形，尽管目前FDA只认准角膜塑形镜校正屈光不正的作用［2］，但有研究发现佩戴角膜塑形镜有减慢眼轴增长的效果［23］。

笔者试探究阿托品和角膜塑形镜联合使用减慢眼轴增长的效果。相对于只佩戴角膜塑形镜，若二者结合的效果增加且有临床意义，这种组合可能会成为控制近视更有效的方法。相关的各篇研究样本量偏少，多个研究正在进行中。因此笔者纳入前瞻性研究，进行了Meta分析，用统计学方法将现有研究的样本量累积得到综合效应。目的是对这种干预效果做出初步的评价，为正在进行和以后的研究提供参考。

1 资料与方法

1.1 检索策略文献从Pubmed，Cochrane library，Embase网络数据库检索，检索时间截止至2019年4月，语言不限。文献类型为RCTs、队列研究和病例对照研究。检索词如下：Orthokeratologic procedures，Orthokeratology，Ortho-K，OK lens，Orthokeratology lens，myopia，nearsightedness，near sight，refractive errors，atropine。 检索策略：（Orthokeratologic procedures or Orthokeratology or Ortho-k or OK Cens or Orthokeratology lens） and （nyopia or nearsightedness or hear sight or refractive errors） and atropine。另外通过浏览纳入文献的参考文献和系统综述补充未检索到的相关研究。

1.2 纳入和排除标准纳入标准依据PRISMA原则制定，包括研究对象：18岁以下确认近视者；干预措施：试验组0.01%阿托品联合角膜塑形镜（AOK）、对照组角膜塑形镜（OK）；试验设计：RCT、队列研究、病例对照研究；结局指标：干预前后眼轴长度（AL）的变化值。不满足纳入标准的文献，以及会议摘要、病例报告、非对照性试验、评论性文章将被排除。

1.3 数据提取和质量评价数据提取和质量评价由两名研究员独立完成，若两名研究员意见不一致，则与第三名研究员讨论得出结果。提取的数据包括：第一作者姓名、发表年份、所在地区、干预措施、研究时长、研究类型、研究对象的基线信息、随访时间、眼轴长度测量工具。RCT文献质量评价依据Cochrane系统综述手册（版本5.1.0）中的风险偏倚评估工具，观察性研究包括队列研究、病例对照研究的评价依据 NOS 量表［24，25］。

1.4 统计学分析将提取的数据导入到STATA15数据库进行统计学分析。应用均值、标准差，计算各个研究的WMD和95%置信区间，评估AOK组和对照组间AL增长的变化。研究间的异质性检验采用I2检验，＞50%有显著异质性，采用随机效应模型。＜50%用固定效应模型。异质性显著时，该文通过研究间的不同设立亚组寻找异质性的来源。

当纳入的文献少，样本量小，传统Meta分析的结果未必可靠，可采用 TSA（版本 0.9.5.10Beta）［26］方法对统计结果进行显著性检验。此外，应用TSA还可以计算达到期望目标所需的信息量，为进行中的研究提供参考。发表偏倚用漏斗图方法检测。

图1 纳入研究筛选流程图

2 结果

2.1 文献纳入和质量评价 通过先前制定的检索策略，从数据库中检索到122篇文献，从其他途径获得两篇文献。去重后剩余92篇文献。之后通过阅读标题和摘要排除76篇不相关文献。余下16篇文献通过浏览全文，得到3篇符合Meta分析的研究。纳入研究的基本情况、患者情况和文献质量评价结果见表1、2和3。

2.2 眼轴长度的变化3篇文献均记录了AOK组和OK组干预前后眼轴长度的变化值。对提取的数据进行异质性分析，异质性检验显示I2=91.5%，P=0.000，异质性高，采用随机效应模型分析。主要结局指标眼轴长度的Meta分析森林图在图2中呈现。图 2A 显示 WMD=-0.09，95%CI（-0.17，-0.00）。 计算合并效应量WMD的检验Z=2.07，P=0.039，差异有统计学意义。结果表明阿托品联合OK镜的使用对眼轴增长的抑制作用优于仅使用OK镜。

表1 纳入文献基本信息

表2 患者基本信息

表3 随机对照试验的Cochrane风险评价

图2 眼轴长度的Meta分析森林图

2.3 异质性探索及亚组分析研究者分析三篇文献异质性高的主要原因可能为随访时间的不同，故依据随访时间（＞1 m vs≤1 m）分为两组观察各自的结局指标。图2B显示＞1 m组WMD=-0.13，95%CI（-0.17，-0.10），I2=0.0%，P=0.402，无异质性。 ≤1 m组 WMD=-0.03，95%CI（-0.05，-0.01），单试验无法统计I2和P值。结果表明，随访时间＞1 m时研究间的异质性更低。

2.4 TSA预先设定模型为DL随机效应模型，95%CI。TSA的结果如图3所示。Meta分析纳入3个试验，共纳入198个样本，要达到可靠结果的Meta分析所需信息量RIS为735，信息量是指试验组和对照组全部研究对象的总数。信息量的估算基于以下统计学指标：Ⅰ类错误概率（α=0.05）、Ⅱ类错误概率（β=0.2）、均值差和变异定义为基于现有数值计算（-0.0879，0.0083）、异质性校正基于模型的变异值。TSA的结果显示：累积Z曲线穿过传统界值，纳入第一、二个试验后，累积Z曲线跨过序贯检测界值，随着纳入的试验增加，最后一个试验的累积Z分值在监测界值下、无效线和传统界值上。表示在未达到所需信息量之前，传统Meta分析的结论虽然有统计学意义，但可能为假阳性，需要纳入更多试验以确证［26-28］。

2.5 发表偏倚分析图4漏斗图直观地表现了发表偏倚，但由于纳入文献数量小于10篇，结果仅供参考。

3 讨论

图3 试验序贯分析的累积Z曲线和期望信息量（RIS）

图4 95%置信区间漏斗图

该篇Meta分析共纳入3篇2019年4月前发表的、研究0.01%阿托品联合角膜塑形镜对减缓儿童眼轴延长效果的RCT文献，累计样本量为198（97 vs 101）。RCT文献质量评价总结果不清楚，主要原因是随机分配方法和分配方案隐藏未详细描述或未提及，可能存在选择偏倚，其他项目均为低风险。随访时间短为存在异质性的主要原因。根据随访时间进行分组后，大于1个月组AOK比OK眼轴延长-0.13 mm，95%CI（-0.17，-0.10），异质性检验I2=0.0%。表明当随访时间越长，研究间异质性越低，AOK对近视儿童眼轴延长的抑制效果越明显，优于单独使用OK。TSA结果表明需纳入更多信息量以确证试验结果的显著性。

眼轴长度在生物学上具有重要意义［1］，当眼轴增长超过正常值引起的近视称为轴性近视。关于眼轴增长和近视的关系有一些研究，Li等的一篇Meta分析将参数包含试验组和对照组平均眼轴长度的计算公式作为近视控制率，评价角膜塑形镜减缓眼轴延长与近视的关系［29］。Hou等的研究发现随年龄增长，眼轴延长和近视进展曲线有平行关系［30］。目前纳入文献中选择测量和报告的结果指标不一，以后的Meta分析会纳入更多与临床表现相关的指标反映眼轴延长的临床意义。低浓度阿托品和角膜塑形镜减缓眼轴延长的原理还在研究阶段，目前有多个推测。低浓度阿托品一方面作用于视网膜M1/4受体引起神经化学级联反应，一方面为非M受体途径，抑制巩膜成纤维细胞黏多糖的合成［31］。角膜塑形镜通过使角膜中心平坦、外周角膜曲率变陡改善近视散焦［29］。两者的原理不同，联合使用时是否会相互影响效应为一个待解决的问题。除了入组前不能完成佩戴角膜塑形镜的操作流程、拒绝随机分配和随访期间发生水痘等与干预措施相关性小的原因，该次纳入的研究对于干预后的不良反应仅报告了一例：Kinoshita等的研究在9个月时OK镜组有一例由于上角膜浸润退出。应用阿托品滴眼的主要不良反应为畏光、低近视敏度、过敏反应［21］，选择低浓度的0.01%阿托品可降低不良反应发生率，角膜塑形镜的主要不良反应为微生物性角膜炎［2，32-35］、过敏性结膜炎等［36］。因为这些不良反应发生率低，治疗后可完全恢复，早发现早治疗就不会造成永久损伤，所以两种干预都是相对安全的。该篇Meta分析纳入的研究报告不良反应少，主要原因可能是试验人数少，或者两种干预相互作用可能减少了不良反应发生的机会。

局限性：该篇Meta分析存在以下不足：第一，只采用了“眼轴长度变化”这个单一的结果指标，有条件时应该选择多个文献共同报告的多个结果指标进行观察；第二，纳入文献的受试者都是亚洲儿童，有文献报告了中国儿童近视进展率高于白人儿童［2］，提示人种差异对近视进展有影响，对治疗可能存在影响，应纳入不同人种的相同研究进行比较；第三，TSA预测信息量依靠的是纳入文献的数据，这3篇文献风险偏倚不清，需要更多低偏倚文献的数据，提高结果的参考价值。

笔者在临床试验注册网站https：//www.clinicaltrials.gov、http：//www.chictr.org.cn 和 https：//www.who.int/ictrp/zh/检索到5篇正在进行的临床试验，多数试验预计在2021年前公布第一阶段结果。届时笔者会重新纳入文献行Meta分析，对目前的分析进行补充或纠正。

综上所述，0.01%阿托品联合角膜塑形镜有减缓近视儿童眼轴延长的效果，且效果优于单独使用角膜塑形镜。还需要纳入更多研究的样本以排除假阳性结果。