肾功能正常的中老年人群血清肌酐水平与骨密度相关性研究

王滋润 肖成伟 胡豇

四川省医学科学院·四川省人民医院骨科，四川 成都 610072

目前已有越来越多的证据支持骨与肌肉之间的关联，因为它们具有共同的遗传、营养、生活方式和激素决定因素[1]。此外，骨密度(bone mineral density，BMD)、肌肉质量和肌肉力量逐渐下降和老化的过程具有共同关键特征[2]。在一些流行病学研究中，肌肉减少症(肌肉质量的年龄相关性损失)被认为是低BMD和骨折的主要危险因素[3]。因此，肌肉减少症的鉴定对于老年人群来说是重要因素，能够表明个体是否具有降低的BMD并因此具有脆性骨折的高风险。血清肌酐主要是肌酸磷酸的代谢产物，几乎所有这些都存在于骨骼肌中。因为每单位骨骼肌质量的肌酐量和肌酸的分解率都是一致的，血浆肌酐浓度是骨骼肌质量最稳定而直接的反映[4]。考虑到骨骼肌是胰岛素的主要靶组织[5]，之前的研究报道血清肌酐较低与代谢紊乱如2型糖尿病有关[6]。从这些发现来考虑骨骼与肌肉之间的关系，笔者推测血清肌酐水平降低也可能与BMD降低有关，特别是在未出现肾功能不全的人群中。然而，很少有研究报道血清肌酐与BMD之间的关系。因此，本研究将使用来自一般中国汉族人群的数据来探讨在具有正常肾功能的成人中血清肌酐和BMD之间的关联。

1 材料和方法

1.1 一般临床资料

本研究纳入2016年12月至2018年10月在我院需要进行骨密度检测且肾功能正常的45～75岁住院患者，对受试者进行病史收集，同时对其一般生活习惯进行记录。当受试者每次锻炼超过20 min、每周锻炼超过3次时，定期锻炼被表示为“是”。排除标准：患有任何病理性疾病(如癌症、甲状腺功能亢进、吸收不良或肝功能衰竭)的受试者或使用已知会改变钙和骨代谢的药物(如皮质类固醇、肝素或抗惊厥药)的受试者；使用睾酮、雌激素类药物或抗骨质疏松症治疗的药物，确诊为肾功能不全的患者[估计肾小球滤过率<60 mL(min·1.73 m2)]。最终参与调查并符合纳入标准的受试者包括457名男性和407名绝经后女性。

1.2 肌肉减少症和骨密度的检测

使用DXA(QDR 4 500 A; Hologic Inc.，Waltham，MA)测量总体脂肪、附肢骨骼肌质量(ASM)、腰椎(L1～4)和髋部区域的BMD。低BMD定义为T值为-1.0或更低。相对ASM计算为手臂和腿部骨骼肌质量之和除以身高的平方(ASM/ht2，单位为kg/m2)。当受试者的相对ASM小于一个标准偏差(SD)低于年轻参考组(20～39岁的健康男性和女性)的性别特异性正常平均值时，该受试者被分类为患有肌肉减少症[13]。男性的肌肉减少症的截止点为7.86 kg/m2，女性为5.71 kg/m2。

1.3 生化分析

收集受试者的血液样品后立即冷藏，并在24 h内进行分析。使用Hitachi 7600自动化学分析仪测定血清肌酐水平；通过慢性肾病流行病学协作方程的估计肾小球滤过率评估肾功能[7]；用Hitachi 700-110化学分析仪测量受试者空腹血糖和胆固醇水平；通过放射免疫测定法(DiaSorin Inc.，Stillwater，MN，USA)使用γ-计数器(1470 Wizard; PerkinElmer，Turku，Finland)测量血清25-羟基维生素D[25(OH)D]浓度；通过化学发光免疫测定(N-tact PTH测定；DiaSorin)测量血清完整的甲状旁腺素水平；通过免疫放射测定法测量空腹胰岛素(INS-IRMA；Biosource，Nivelles，Belgium)水平。

1.4 统计学分析

使用SPSS 22.0版统计软件进行统计分析。创建受试者工作特征曲线(ROC)以找到血清肌酸酐的截止点用于预测肌肉减少症。男性的最佳切点为0.88(敏感性为57%；特异性在此水平为57%)，女性为0.75(敏感性为70%；特异性在此水平为40%)。根据血清肌酐的这个临界点将受试者分为低肌酐组、高肌酐组。使用独立的双样本t检验来比较各组之间基线参数的平均值差异。对于分类变量，使用卡方检验来比较各组之间的频率。部分相关分析用于评估血清肌酐和身体成分指数之间的关联，并对年龄进行调整。然后使用多元线性回归分析来确定血清肌酐与针对混杂因素调整的结果(全髋、股骨颈和腰椎BMD)之间的关联。多重逻辑回归分析用于检查肌肉减少症和低BMD之间的关联，结果表示为比值比(OR)和95%置信区间(CI)。

2 结果

肌酐的性别特异性截断值分为两组(男性：血清肌酐≤0.8 mg/dL，女性：≤0.7 mg/dL)，如表1所示。低肌酐组在两性中均具有较低的体重指数，如体重、腰围和ASM。低肌酐组的全髋(TH)、股骨颈(FN)和腰椎(LS)的BMD显著低于男性的高正常肌酐组，但LS的BMD显著低于低绝经后妇女的肌酐组。高正常肌酐组的空腹胰岛素和HOMA-IR高于低肌酐组。两种性别的低肌酐组的饮酒频率和当前吸烟者的比例均较高。

如表2所示，在调整年龄后血清肌酐与TH、FN和LS的BMD呈正相关。同时还发现血清肌酐与总骨骼肌质量和相对ASM之间呈正相关。血清肌酐也与体脂呈负相关(%)。表2显示了使用多元线性回归分析血清肌酐对每个部位的BMD的独立贡献。即使在对所有潜在混杂因素进行调整后，血清肌酐的增加也显著增加了两性中TH、FN和LS的BMD。血清肌酐和BMD之间的关联在男性中比在女性中表现得更为突出。

根据血清肌酐水平，低BMD的性别有显著性差异。在调整年龄后，低肌酐组在两种性别的所有部位都与显著升高的BMD有关(表3)。在进一步调整其他常规混杂协变量(模型2和3)后，低肌酐组男性在所有部位的BMD仍然显著升高，但绝经后女性的低肌酐组只有TH和LS的BMD升高。

血清肌酐的每次标准差显著增加与男性患者TH的BMD降低16%和LS降低20%显著相关 (图1)。在女性中，血清肌酐的每次标准差增加与TH的BMD降低17%和LS降低19%显著相关。然而，血清肌酐的每次标准差增加与两种性别的FN低BMD无显著相关性。

表2 多元线性回归分析男性和女性的骨密度Table 2 Multivariate linear regression analysis for bone mineral density in men and women

注：结果表示为β系数。数据根据年龄、体脂肪(%)、当前吸烟状况、酒精摄入量、定期运动情况进行调整。

3 讨论

在这项针对肾功能正常的一般人群研究中，笔者发现血清肌酐与ASM密切相关。此外，还证实了血清肌酐低的受试者BMD降低风险高。众所周知减少肌肉量或肌肉减少症是骨质疏松症的危险因素。肌肉质量减少会影响平衡，从而增加跌倒和随后骨折的风险[8]。与骨骼和肌肉逐渐老化相关的下降(即骨质疏松症和肌肉减少症)可导致发病率和死亡率增加[9]。考虑到肌肉减少症和骨质疏松症之间的密切关系以及肌肉质量对骨折风险的影响，在老年人群中识别和治疗这些疾病是很重要的。

表3 根据多变量血肌酐、低骨密度的odds比率和95%置信区间Table 3 Multivariate odds ratio and 95% confidence interval for low bone mineral density according to serum creatinine

图1 血清肌酐每增加一个标准偏差(SD)，低密度存在的调整优势比进一步增加Fig.1 The likelihood and 95% confidence interval of low BMD for each standard deviation increase in serum creatinine注：数据根据年龄、当前吸烟状况、经常运动、体脂(%)和雌激素替代疗法(女性)进行调整。

因此，最近的研究表明，肌肉减少症和骨质疏松症的组合更具包容性，例如“运动障碍综合征”，综合了它们的发病机制并将它们统一为一个治疗靶点[10]。此外，虽然DXA是目前公认的用于评估身体成分的金标准测试，包括骨密度和肌肉质量[11]，但由于时间和成本，一般人群不容易获得或普遍使用。

血清肌酐是骨骼肌质量的稳定标志，可能与骨骼健康状况有关。一些研究报道了血清肌酐和瘦体重之间的相关性，使用DXA进行人体测量评估[12]。与这些发现一致，此次研究观察到血清肌酐与总体和附肢骨骼肌质量显著相关。同样，Harita等[13]的研究表明血清肌酐水平≥ 0.6 mg/dL与2型糖尿病风险增加有关。然而，考虑到性别差异，他们没有评估降低肌酐对糖尿病的风险，尽管女性和男性的骨骼肌质量可能不同。总之，血清肌酐是一种廉价且简单的方法，可以用作评估个体骨骼健康状况的标志物，并且也可以替代肾功能正常的受试者身体成分分析。

众所周知，慢性肾病特别是3期或以上，是低BMD和肌肉减少症的危险因素[14]。此次研究排除了具有明确慢性肾病的受试者，表明低血清肌酐受试者的低BMD风险仍然较高。此外，血清肌酐的一次SD增加与男性和绝经后女性TH及LS的低BMD发生率显著降低相关。即使在调整了混杂因素之后，这些结果也是有效的。因此，血清肌酐对肾功能正常受试者的BMD具有有益作用。低血清肌酐对BMD有害作用的主要发病机制可能是血清肌酐反映了一个人的身体活动状态以及骨骼肌质量，两者对维持骨骼健康都很重要[15]。

此外，肌酸酐降解受活性氧物质刺激，特别是羟基自由基刺激。血清肌酐降低与细胞衰老和氧化应激的标志物有关，因此血清肌酐降低可能导致BMD通过氧化应激而恶化[16]。最近的证据表明胰岛素可以刺激成骨细胞分化，并具有一些合成代谢的骨骼特性[17]。此次研究中，在高肌酐组中检测到的血清胰岛素水平高于低肌酐组。因此，由于胰岛素清除率增加，较低的血清肌酐组可能对骨的合成代谢性能具有较低的效力。此外，绝经后妇女体脂增加可能会改变肌酐的关系。将雄激素转化为脂肪组织中的雌激素可对骨骼产生适度影响，尤其是绝经后妇女[18]。然而，在男性中，脂肪组织不是重要的性激素来源，并且由于它们具有相对较小的脂肪量，因此可能不会显著影响骨骼肌肉的关系[19]。这些发现表明，肌酐可能因性别而异，应考虑性别差异，并进行实际权衡。

此项研究也有一定的局限性。首先，鉴于血清肌酐与骨骼肌质量密切相关，可能受其他因素的影响，如药物和其他饮食变异;其次，为了确定肌肉减少症，此次研究也没有测量肌肉力量或步行速度;第三，因为这项研究使用横截面设计而不是纵向设计，所以无法确定因果关系;第四，因为血清肌酐的共线性和估计的肾小球滤过率，无法证明血清肌酐和BMD之间的这种关联是否与估计的肾小球滤过率无关;最后，因为所有参与者都是单一种族，结果可能无法代表其他种族群体。总之，本研究结果表明，血清肌酐反映了个体的骨骼健康状况以及肌肉质量，可以用间接评估血清肌酐水平来反应骨骼和肌肉的健康状况。