应用金天格胶囊治疗骨质疏松症的Meta分析

俞桂松 曾森炎 董玉鹏 季卫锋 马镇川

1.浙江中医药大学，浙江 杭州 310053 2.浙江省中医院，浙江 杭州 310006

骨质疏松症(osteoporosis，OP)为临床中最为常见的骨骼疾病，它是一种以骨量低及骨组织微结构损坏，从而增加骨脆性，继而易发骨折为特点的全身性骨疾病[1-2]。随着人口老龄化日益加重，骨质疏松症已成为我国重要的公共健康问题[3]。金天格的主要成分是人工虎骨，其使用非保护动物特定部位的骨骼，用天然的虎骨指纹图谱做标准，研发出的新一代虎骨替用品。近年来多项研究显示人工虎骨既能增加血钙值，增强骨密度，又可提高骨的强度和韧性，并能减少骨吸收[4-5]，这些作用表明人工虎骨与天然虎骨功用一致，具有抗骨质疏松的作用。人工虎骨抗骨松的机制可能与其组成相关，人工虎骨含钙量丰富，有补钙作用，并且人工虎骨中有多种有机成分如胶原、各种骨生长因子、骨形态蛋白、多糖类等，这些成分都能促进骨的形成，增加骨的密度及强度，从而抑制骨吸收[5]。为评价金天格胶囊治疗OP的临床疗效及安全性，本文收集了近年来国内外期刊收录的相关文献进行Meta分析，现总结如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象

患有骨质疏松症的患者，参考 WHO与中国骨质疏松症诊断标准[6]。排除其他骨代谢疾病，半年内服用过影响骨代谢的药物，其他系统重大疾病患者。

1.2 干预措施

试验组：金天格胶囊(剂量、用法、疗程不限)，金天格胶囊(剂量、用法、疗程不限)+常规治疗；对照组：常规治疗或安慰剂。

1.3 评价指标

主要指标：有效率(临床症状指标)。次要指标：骨密度值(bone mineral density，BMD)，不良反应。所有的临床试验至少选择以上评价指标中的1项。

1.4 纳入标准

随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)，无论有无采用盲法，语种不限。

1.5 排除标准

研究数据缺乏，研究对象、干预措施、结局指标不符合上述要求，研究类型为非随机对照实验、动物实验、重复出现的论文、综述、评论、个案报道或无法提取获得的文献数据。

1.6 文献检索

全面检索以下英文电子资料数据库，检索时间均为建库至2018年9月，Cochrane图书馆、Embase、Springer Link、PubMed。MESH主题词和关键词包括Osteoporosis、Musculoskeletal Diseases、Bone Diseases、Bone Density、Jintiange Capsules，artificial tiger powder，采用布尔逻辑(AND、OR、NOT)进行组合。

全面检索以下中文电子资料数据库，检索时间均为建库至2018年9月，中国生物医学文献数据库、万方数据库、中国知网数据库、维普中文期刊数据库，中文搜索词包括骨质疏松、肌骨骼疾病、骨疾病、骨密度、金天格胶囊及人工虎骨，采用布尔逻辑(与、或、非)进行组合。

检索学术期刊，检索时间为建库至2018年9月，包括中国骨质疏松杂志、中国医学创新、现代药物与临床、中药材、黔南民族医学报、中国煤炭工业医学杂志、今日药学、中国现代医生、黑龙江医药科学、实用医技杂志、中外医学研究。

1.7 文献评价及数据提取

采用NoteExpress标准版软件合并检索结果，筛除重复检索的结果，剩余120文献由2位评价者独立、盲法进行筛选，按照纳入和排除标准筛选文献，先阅读文献的标题和摘要，如果符合纳入标准，则进一步阅读全文，采用Cochrane风险偏倚评估工具和Jadad量表[7]进行评估，如果遇到分歧，则征求第三人协助判断；如缺乏资料、信息，则尽量通过电话或者邮件等方式联系作者予以补充。

1.8 数据统计分析

采用Cochrane协作网提供的Revman5.3软件进行统计分析。采用比值比(odds ratio，OR)与95%CI可信区间作为二分类变量的疗效统计量；采用均数差与95%CI作为连续性变量的疗效统计量。异质性检验采用 Homogeneity test(Q检验)，若各研究间异质性较低时(P>0.10，I2<50%)，将采用固定效应模型做Meta分析；相反，各研究间若异质性较大时(P<0.10，I2>50%)，则考虑用随机效应模型。若数据无法合并则进行定性分析。

2 结果

2.1 文献筛选

表1 纳入文献的一般情况Table 1 General conditions for inclusion in the literatures

初步检索出161篇文献，然后通过阅读标题和摘要进一步筛选出120篇文献，经过进一步仔细阅读全文后最终纳入符合要求的15个随机对照实验[8-22]，共1 957例患者，文献筛选流程图见图1。

图1 文献筛选流程图Fig.1 The flow diagram of the literatures

2.2 纳入文献的一般情况

纳入文献的一般情况及质量评价结果见表1、表2。

2.3 研究风险偏倚评价

纳入的15篇文献中均报告进行随机分组，但仅有3篇RCT采用随机数字表的方法[9,15,17]，1篇RCT采用计算机随机分组法[12]。是否实施随机分配的隐藏，对受试者、研究者、病例脱落、结局评价者是否实施盲法均不清楚。1篇文献报道了安全性评价[14]，其余文献均未提及。由于无法获得原始研究方案，故无法判断是否存在选择性报告偏倚。综上，根据Cochrane手册“随机对照试验偏倚风险的评估工具(Version5.1.0)”对纳入研究作方法学质量评价，纳入的15篇RCT文献均为低质量的研究，见图2。

2.4 Meta分析

2.4.1临床症状改善有效率：纳入的所有文献均进行了两组间临床症状改善有效率的比较，各研究结果之间存在同质性(I2=0%，P=0.88)。治疗组的有效率相比对照组较高[Z=9.64，P<0.01；OR=4.61，95%CI(3.38，6.30)]，漏斗图表明试验研究散布在竖线的两边，分布比较均匀，未有发表偏倚。见图3。

2.4.2骨密度值：3篇文献对比观察金天格胶囊单用与常规治疗的疗效[9,18-19]。各研究结果之间异质性较高(I2=97%，P<0.01)。在改善骨密度数值方面，金天格胶囊与钙剂相比无显著统计学差异(见图4)。7篇文献对比观察金天格胶囊联合常规治疗与常规治疗的疗效[8,12,14-15,17,20,22]。考虑到部分研究骨密度部位未报告以及研究数据的实际情况，因此无法进行数据合并。杨茂林等[11]研究发现单用金天格胶囊与单纯西药(碳酸钙+阿法骨化醇)比较，无显著统计学差异，但金天格胶囊可以达到钙剂+维生素D同样的骨密度改善程度。2项RCT则证实金天格胶囊联合常规西药治疗改善骨密度有效[11,21]。其余2篇文献观察指标未选用骨密度值[10,13]。

表2 纳入文献的质量评价结果Table 2 Quality evaluation results of the included literatures

图2 纳入研究的风险偏倚评价Fig.2 Risk of bias evaluation for the enrolled studies

图3 金天格胶囊+常规治疗和常规治疗发生有效率对比的Meta分析Fig.3 Meta-analysis of the efficacy of Jintiange capsule + conventional treatment vs. conventional treatment

图4 金天格胶囊+常规治疗和常规治疗发生骨密度对比的Meta分析Fig.4 Meta-analysis of BMD in Jintiange capsule + conventional treatment vs. conventional treatment

2.4.3不良反应：纳入文献中(金天格胶囊+常规治疗vs常规治疗干预措施)有7篇报道了不良反应[8,9,12-14,16,22]，1篇文献报道所有病例服药后均未产生明显的不良反应[12]。6篇文献报道发现了不良反应，研究间低异质性(I2=7%)，故采用固定效应模型进行数据合并。Meta分析显示金天格胶囊联合常规治疗与单纯常规治疗发生不良反应比较无显著统计学差异[OR=0.96，95%CI(0.57，1.60)，P=0.87]，见图5。

图5 金天格胶囊+常规治疗和常规治疗发生不良反应对比的Meta分析Fig.5 Meta-analysis of adverse drug reaction in Jintiange capsule + conventional treatment vs. conventional treatment

3 讨论

3.1 总结

骨质疏松症根据其病因病机在中医学文献中可归类为骨痿或者骨痹[23]，《素问》有曰：骨痿即腰背不举……四肢重而难举。《医经精义》中也曾记载：“肾藏精，精生髓，髓生骨，故骨者肾之合也”“精足则髓足，髓在骨内，髓足则肾强”。金天格胶囊主要成分是人工虎骨，有强筋健骨作用，可用于腰背酸痛，下肢痿软，步行艰难等症。虎骨入药历史悠久，有祛风止痛、强筋健骨作用。现代药理研究发现虎骨有抗炎、止痛、提高免疫力、加速骨折愈合的功效。可用于骨关节炎、腰膝酸软、风湿、骨质疏松等疾病[5]。

本研究共纳入随机对照试验文献15篇，其中治疗组单纯使用金天格胶囊治疗OP的研究4篇，联合中、西药等方法的研究有11篇。从中可知，临床使用金天格胶囊治疗骨质疏松症多采用联合其他中药汤剂或者西药治疗。本系统评价主要是综合分析中成药金天格胶囊治疗OP的临床疗效、骨密度值及不良反应。系统评价结果表明，在临床症状改善方面，所纳入的15篇文献均进行了两组间临床症状改善有效率的比较，各研究结果之间具有同质性(I2=0%，P=0.88)。治疗组的有效率高于对照组[Z=9.64，P<0.01；OR=4.61，95%CI(3.38，6.30)]，漏斗图示试验研究分布在竖线的两边，分布比较均匀，基本不存在发表偏倚。表明金天格胶囊单用或联合常规治疗能够显著减轻疼痛症状。对于骨密度值，3篇文献对比观察金天格胶囊单用与常规治疗的疗效[9,18-19]。在改善骨密度数值方面，金天格胶囊与钙剂相比无显著统计学差异。7篇文献对比观察金天格胶囊联合常规治疗与常规治疗的疗效[8,12,14,15,17,20,22]。考虑到部分研究骨密度部位未报告以及研究数据的实际情况，因此无法进行数据合并。杨茂林等[11]研究发现单用金天格胶囊与单纯西药(碳酸钙+阿法骨化醇)比较，无显著统计学差异，但金天格胶囊可以达到钙剂+维生素D同样的骨密度改善程度。2项RCT则证实金天格胶囊联合常规西药治疗改善骨密度有效[11,21]。其余2篇文献观察指标未选用骨密度值[10,13]。何保玉等认为金天格胶囊用于原发性骨质疏松症患者的治疗，可以缓解腰背疼痛、腰膝酸软、下肢痿弱、步履艰难等症状，并能显著增加骨密度，改善生活质量，无明显不良反应。药物安全性方面，15篇文献中未有文献提及单用金天格胶囊后出现不良反应，6篇文献报道金天格胶囊联合常规治疗后出现不良反应，主要表现为头痛、头晕、口干、皮疹、脸面潮红、胃肠道反应等，症状均可耐受并逐渐消失，未观察到严重不良反应。张军等通过临床660例临床随机对照研究得出结论，金天格胶囊治疗原发性骨质疏松症有效、安全，无不良反应。

3.2 研究局限与展望

总之，纳入的15篇文献总体质量偏低，Jadad评分≤2分，主要是因为：①只有3篇文献提到采用随机数字表进行分组，采用计算机随机法进行分组的文献只有1篇，剩余文献只提到“随机”二字，所纳入文献都未曾说明随机方案隐藏的方法；②所纳入文献均未提到随访情况、样本量估算方法、盲法及病例脱落情况；③15篇文献中只有1篇提及安全性评价结果。这些因素均导致本次分析结果的可信度较低。

因为骨密度作为诊断和疗效评价的金标准，短期内难以改善。药物安全性方面，少有文献提及单用金天格的不良不应及指标，作为中成药的临床安全使用提供依据，应着重关注。金天格胶囊单独使用或联合其他疗法均能有效缓解OP患者的临床症状。因为本次研究纳入的研究质量及病例数量的局限性，上述结论尚需要更多高质量的随机对照实验进一步验证。