围绝经期女性肾功能与骨密度的相关性研究

王静 杜欣 郑嵘 何明 周利敏 王燕

湖北省妇幼保健院妇科，湖北 武汉 430000

骨质疏松症是一种以低骨量和骨组织退变为特征的疾病，导致脊柱、髋部和腕部骨折的风险增加[1]。有研究[2]报道在亚洲人群中，同一年龄组的男性和女性中分别有12.6%和4.3%患者患有骨质疏松症。目前骨质疏松症被认为是老年人的重要疾病。近年来研究发现，骨质疏松症患者常常合并其他系统疾病，如约有61%和24%的白种人骨质疏松症患者分别有轻度至中度和重度肾病[3-4]。患有慢性肾病(chronic kidney disease,CKD)的患者丧失排出足够磷酸盐的能力，并且不能将维生素D转化为1,25-二羟基维生素D[5-6]。这些病症导致继发性甲状旁腺功能亢进的发展和成纤维细胞生长因子(FGF)-23的升高，引起骨中钙的释放和骨形成的减少。以往的研究[7]表明，透析患者患骨质疏松症发病率和髋部骨折的风险显著增加。然而，探索“轻度”肾功能障碍(例如CKD 1期和2期或肾功能下降)的研究是有限的。早些时候有报道[4,8]称肾功能下降与低骨密度(bone mineral density, BMD)或骨质疏松症有关；然而，这些研究主要基于小型研究人群或使用不同的方法导致肾功能结果不一致。总之，过去的研究主要集中在严重肾功能不全患者和绝经后妇女。本研究将探讨中年女性轻度肾功能不全与BMD的关系，旨在早期筛查低BMD风险。

1 材料和方法

1.1 一般临床资料

选取2014年3月至2017年12月在我院接受健康检查的40～55岁汉族女性。排除标准：①患有已知影响BMD水平的疾病，如甲状旁腺功能亢进症、甲状腺功能亢进症、1型糖尿病、炎性肠病、慢性活动性肝炎、肝硬化、慢性胆汁淤积性疾病和多发性骨髓瘤;②服用已知会影响BMD的药物，如激素、类固醇等;③腰椎骨密度低;④缺乏血样或用于计算肌酐(Scr)、肌酐清除率(creatinine clearance rate, CCr)、估算的肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate, eGFR)的数据。排除后，共有710名妇女纳入本研究。每个参与者均知情同意，且医院伦理委员会批准了该研究方案。门诊报告的问卷用于收集生活方式的信息[如吸烟、饮酒和定期运动(每周运动2～3 d，每天≥30 min)]、绝经状态和疾病史(如高血压和糖尿病)。更年期被定义为没有月经12个月的女性，并不是由于其他病理原因所导致的。

1.2 指标检测

使用双能X线吸收测定法(DXA，GE Lunar Health Care，DPX-L，USA)测量受试者腰椎的BMD(g/cm2)，使用由制造商提供的标准自动测试程序校准。评估肾功能和生化指标，eGFR和CCr用于评估肾功能。根据2003年国家肾脏基金会-肾脏疾病预后质量倡议(NKF-KDOQI)指南，推荐MDRD方程和C-G方程用于评估CKD。使用简化的MDRD方程来估计GFR[mL/(min·1.73 m2)]=186×[血清肌酐] -1.154×[年龄] -0.203(如果是女性，则为0.742)。C-G方程用于估计CCr (mL/min)=[(140-年龄)×体重(kg)](如果是女性则×0.85)/[(血清肌酐)×72]。同时，收集与受试者脂质谱相关的测量值，例如总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯、碱性磷酸酶(ALP)、空腹血糖(FG)、血清肌酐和尿酸(UA)。

1.3 统计学分析

Student’st检验(正态分布连续变量)、Mann-WhitneyU检验(非正态分布连续变量)和χ2检验(分类变量)用于比较潜在混杂因素影响BMD。一般线性回归模型用于通过肾功能评估调整的BMD(g/cm2)。使用逻辑回归模型来评估分别在低BMD和高BMD的女性中eGFR和CCr值的调整比值(AOR)和95%置信区间(CI)。在模型中调整已知影响BMD或骨质疏松症的因素，例如年龄、绝经状态、体重、血清ALP、LDL-C、FG、高血压、UA和身高。所有分析均使用SPSS 19.0进行。所有统计学检验选择双侧，P<0.05被认为具有统计学意义。

2 结果

研究人群的特征如表1所示，本研究共包括710名女性。与BMD较高的女性相比，BMD水平较低的女性年龄较大、体重较低、LDL-C值较高，具有较低的FG值、较高的ALP水平、较低的CCr值，多数参与者是绝经后女性。

表1 研究人群的特征Table 1 Characteristics of the study population

高BMD组和低BMD组的UA、eGFR、高血压病史、吸烟、饮酒、补钙摄入和运动的分布相似。eGFR与BMD、体重和UA呈负相关(P<0.05)。相反，CCr与BMD、体重、高血压、LDL-C、FG、ALP、UA和eGFR呈正相关(P<0.05)。肾功能(eGFR或CCr)与BMD之间的关联表现为低eGFR对低BMD有保护作用(P<0.05)。见表2。

低CCr值与低BMD风险增加有关。逻辑回归模型(二元BMD)和序数逻辑回归模型显示相似的结果。根据肾功能调整平均BMD。在调整其他协变量后，具有高eGFR值女性的平均BMD水平显著降低(P<0.05)；对于CCr观察到相反的趋势(P<0.05)。见表3。

肾功能(eGFR或CCr)和绝经状态之间未观察到显著的相互作用(P均>0.05)。在通过绝经状态分层后，低eGFR值显示对绝经前妇女的低BMD具有保护作用。相比之下，低CCr值显示绝经前女性BMD低的风险增加。见表2。在调整其他协变量后，在绝经前女性中，eGFR水平高的患者与低eGFR患者(表3)相比，平均BMD水平显著降低。在绝经后妇女中未观察到BMD水平有显著差异(P>0.05)。就CCr而言，与具有高CCr绝经前女性相比，绝经前低CCr的BMD水平显著降低(P<0.05)，在绝经后妇女中发现了类似的发现(P<0.05)。

表2 绝经状态下肾功能(eGFR或CCr)与骨密度(低与高)之间的关联Table 2 Association between renal function (eGFR or CCr) and bone mineral density (low vs. high) by menopausal status

表3 肾功能(eGFR或CCr)和绝经状态及调整后平均BMD水平相关性Table 3 Adjusted mean BMD levels by high and low renal function (eGFR or CCr) and menopausal status

3 讨论

以往研究[9]表明，晚期CKD与低BMD水平和加速骨丢失有关。但是还没有相关研究评估使用轻度肾功能不全预测低BMD的有效性。本研究观察到，低CCr值与绝经前女性低BMD风险增加有关；然而，之前的研究在绝经后妇女中观察到这种关联[8]。相比之下，低eGFR可以预防绝经前妇女的低BMD，这在以往还未曾探索过。肾功能下降与维生素D缺乏、高磷血症和甲状旁腺功能亢进有关，这反过来导致骨骼中钙的释放和骨形成率降低。本研究与先前研究之间的不一致可能归因于肾功能受损的严重程度(健康人与晚期CKD患者)和研究人群(本研究中的绝经前和绝经后妇女与之前研究中的绝经后妇女相比)的差异。

虽然CG和MDRD方程在亚洲人中产生了类似的肾功能预测[10]，但eGFR和CCr在预测低BMD风险方面的矛盾可能归因于在CG方程中包含权重，这是一个重要的BMD预测因子。体重和体质量指数(bone mass index, BMI)对女性骨密度特别是负重骨有重要影响[11]。在此次研究中，超重显示出对低BMD的保护作用。低BMI与较低的BMD风险相关。因为BMI或体重与CCr共线，所以评估CCr和BMD之间关联的统计模型没有针对这些变量进行调整。因此，本研究结果表明，与eGFR相比，CCr与低BMD的相关性更加明显。

雌激素诱导破骨细胞凋亡，抑制成骨细胞凋亡，并阻止新破骨细胞的形成，以防止骨质流失[12]。更年期状态被认为是维持BMD水平的重要因素，尤其是在绝经期间雌激素水平降低的情况下。本研究表明，低CCr值与绝经前女性低BMD风险增加有关，绝经后女性的这种影响进一步增强。雌二醇水平的降低可能通过其对肾素-血管紧张素系统的影响导致肾损伤，其中绝经后妇女的肾素水平升高[13]。此外，在绝经后妇女中观察到的较强关联可能是围绝经期和绝经后期骨质流失加速的结果，而围绝经期前期和早期期间发生微小变化[14]。因此，有必要通过进一步研究阐明更年期和肾功能对BMD的相互作用。

总之，本研究表明CCr是比eGFR更好的BMD预测因子，因为前者将权重变量(BMD的重要预测因子)纳入等式。较低的CCr值与绝经后妇女和使用中药妇女的低BMD风险进一步增加有关。因此，在为低BMD女性患者设计治疗方案时，医生应考虑其肾功能。