儿童IgG4相关自身免疫性肝炎临床与病理特征分析*

丁冬胜,涂丹娜,王 丽,何 茹

自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis,AIH)是一种免疫介导的慢性进行性肝实质炎症性疾病,表现为高免疫球蛋白血症、血清转氨酶异常升高、血液循环中存在自身抗体,如抗核抗体、抗平滑肌抗体等,肝组织病理学表现为界面性肝炎[1-3]。AIH患者还可以伴有其他类型自身免疫性疾病,如桥本氏甲状腺炎、胰岛素依赖性糖尿病、甲状旁腺功能减退、炎症性肠病、肾病综合征和Addison病等[4,5]。女性发病率是男性的3倍,目前儿童AIH发病率尚不清楚。现有的研究表明,儿童AIH患者临床表现有明显的症状,病情进展较迅速。免疫球蛋白G4相关自身免疫性肝炎(immunoglobulin G4-associated autoimmune hepatitis,IgG4-AIH)是一种全身性纤维炎症性疾病,主要表现为弥漫性或局灶性脏器肿大、包块形成或小结节性损伤,主要是由于IgG4阳性浆细胞和淋巴细胞组织浸润引起的纤维化发展而导致的,常见血清IgG4水平升高[6,7]。在儿童IgG4-AIH患者,受累的器官主要包括肝脏、眼眶、唾液腺、胰腺和淋巴结等[8,9]。目前,IgG4-AIH的发病原因尚不清楚,临床表现如血清学指标和放射学检查结果有助于鉴别诊断,但主要通过组织病理学检查进行确诊[10,11]。IgG4-AIH可导致患者器官出现不可逆转的损伤,早期发现和及时治疗很有必要,儿童患者更是如此[12]。本研究的目的是探讨儿童IgG4-AIH患者临床与病理学表现特征。

1 资料与方法

1.1 研究对象 2014年6月～2019年6月我科收治的儿童AIH患者38例,男性16例,女性22例;平均年龄为(10.2±4.3)岁。AIH诊断标准依据2008年国际AIH小组(International Autoimmune Hepatitis Group,IAIHG)制定的简化诊断积分系统：≥7分为确诊[13]。对于怀疑但不能通过简化诊断积分系统确诊的患者,参照1999年IAIHG制定的AIH诊断评分系统：治疗前≥16分或治疗后≥18分的患者确诊为AIH[14]。根据 Umemura et al定义的 IgG4-AIH[15]：IgG4阳性浆细胞浸润≥10个/高倍镜视野(HPF),血清IgG4≥135 mg/dl。排除标准：病毒性肝炎或巨细胞病毒或EB病毒感染、药物性肝损伤、遗传性肝病、原发性硬化性胆管炎或伴有其他自身免疫性疾病。本研究符合赫尔辛基宣言的原则,并经医院医学伦理委员会批准通过,患者法定监护人在了解研究过程后同意并签署知情同意书。

1.2 治疗方法为 给予强的松2 mg·kg-1.d-1(最大剂量为60 mg.d-1)治疗1月,再联合应用硫唑嘌呤2 mg·kg-1.d-1治疗,3月后逐渐减少皮质激素用量,直至停止所有治疗。

1.3 血清检测 使用美国贝克曼库尔特公司生产的AU5800型全自动生化分析仪测定血生化指标和免疫球蛋白G(IgG)。采用ELISA法检测IgG和IgG4。

1.4 肝活检 使用GE公司LOGIQ400CL型彩色多普勒超声仪引导下行肝穿刺检查,使用MDT-ECH公司生产的18 G自动活检针。检查时,嘱患者仰卧,常规消毒并行局部麻醉,将穿刺针刺入目标肝组织,将获取的组织用10%福尔马林液固定并行常规HE染色和免疫组织化学染色检测IgG4阳性浆细胞,所用试剂盒来自迈新生物技术开发有限公司(福州)。

1.5 统计学分析 应用SPSS 18.0统计学软件进行统计学分析,P＜0.05表示具有统计学差异。对正态分布的计量资料以(±s)表示,采用t检验,对非正态分布的计量资料以[M(P25,P75)]表示,采用Kruskal-Wallis H检验;计数资料以百分比(%)表示,采用卡方检验。采用Spearman秩相关分析。

2 结果

2.1 临床资料和血清学指标情况 在纳入的38例AIH儿童中,4例为IgG4-AIH,34例为AIH。两组性别和年龄无显著性差异(P＞0.05)。另外,两组血清ALT、AST、ALP、GGT、TBIL、IgG、血清 IgG4 水平和IAIHG评分及血清抗核抗体阳性率比较,均无显著性统计学差异(P＞0.05,表1)。

表1 两组临床资料[%,(±s),M(P25,P75)]比较

表1 两组临床资料[%,(±s),M(P25,P75)]比较

IgG4-AIH(n=4) AIH(n=34)性别(男/女) 1(25.0)/3(75.0) 15(44.1)/19(55.9)年龄(岁) 9.4±5.4 10.7±4.1 ALT(U/L) 278.3(75.8,459.2) 202.4(50.6,365.9)AST(U/L) 165.2(63.1,355.7) 144.6(41.8,320.1)ALP(U/L) 140.2(50.5,265.7) 136.7(46.9,240.6)GGT(U/L) 97.6(32.6,189.2) 80.6(24.6,165.4)TBIL(μmol/L) 30.4(22.6,79.4) 31.8(20.7,76.2)IgG(mg/dL) 22.6(13.2,29.8) 18.9(10.4,25.3)IgG4(mg/dL) 226.5(105.8,424.6)209.4(96.1,401.6)抗核抗体阳性 4(100.0) 31(91.2)IAIHG 评分(分) 17.2±1.4 16.9±1.6

2.2 两组肝组织病理学表现 两组患者界面性肝炎、浆细胞浸润和玫瑰花结节发生率无显著统计学差异(P＞0.05);另外,两组肝组织炎性反应活动分级和肝纤维化分期也无显著性差异(P＞0.05);IgG4-AIH患者肝组织IgG4阳性浆细胞计数/HPF显著高于AIH患者(P＜0.05)。IgG4-AIH组肝组织IgG4阳性浆细胞计数与炎性反应活动分级(r=0.48)和肝纤维化分期(r=0.37)呈正相关(P＜0.05,表2)。

表2 两组肝组织病理学表现[%,M(P25,P75)]比较

2.3 两组血清学指标恢复时间比较 4例IgG4-AIH患者在接受激素治疗后,血清学指标恢复正常所需时间较AIH组显着缩短(P＜0.05,表3)。

表3 两组血清学指标恢复时间(w,±s)比较

表3 两组血清学指标恢复时间(w,±s)比较

与AIH组比,①P＜0.05

IgG4-AIH(n=4) AIH(n=34)ALT 3.5±0.8① 6.8±2.7 AST 3.6±0.6① 6.5±1.4 ALP 4.0±1.1① 6.4±1.5 GGT 4.2±1.5① 7.0±2.2 IgG 7.6±2.8① 13.8±6.3

3 讨论

近年来,作为AIH新的亚型,IgG4-AIH受到学者的广泛关注。相对于AIH来说,IgG4-AIH不仅具备AIH的基本临床特点,同时本身又伴有独特的表现,如IgG4-AIH患者血清IgG4水平升高,肝组织病理学表现常见IgG4阳性浆细胞浸润。另外,这些患者对于糖皮质激素治疗方案效果反应较好,疾病复发率低且血清学指标恢复时间也较短。目前,在有关IgG4-AIH的报道研究中,主要涉及的人群为成年人,例如Umemura et al在对一项60例1型AIH患者进行的研究中发现,其中有2例患者符合IgG4-AIH[15]。有学者评估了28例成人AIH患者,其中7例患有IgG4-AIH[16]。对现有的文献进行检索,对于儿童IgG4-AIH患者进行报道的研究少之又少。因此,本研究主要的内容是对儿童AIH患者中IgG4-AIH的发生情况、临床和病理学特征进行了讨论,以期为临床医师提供对有关IgG4-AIH这一疾病的特征认识。

在本次纳入研究的38例AIH患者中共发现4例(10.5%)IgG4-AIH,不同研究之间IgG4-AIH发生率的差异可能是与IgG4-AIH定义的不同、成年与否或种族不同等因素有关[17-19]。IgG4-AIH的诊断是根据Umemura et al关于组织学标准来定义的。我们将诊断为IgG4-AIH的患者划分为IgG4-AIH组,将剩下的患者归为AIH组。两组患者在年龄、性别、血清 ALT、AST、ALP、GGT、TBIL、IgG、血清 IgG4、抗核抗体阳性率、IAIHG评分等临床资料之间均无显著性统计学差异(P＞0.05)。接着,我们比较了两组患者肝组织病理学的表现。常见的AIH表现为以淋巴细胞、浆细胞浸润为特征的界面性肝炎,患者肝细胞周围可伴有碎屑样坏死甚至肝纤维化和肝硬化。AIH患者肝组织界面性肝炎、浆细胞浸润和玫瑰花结节等具有一定的特征,而IgG4-AIH组患者这三种病理学改变的发生率也较高,但是两组差异并不具有统计学意义,可能的原因是IgG4-AIH病例数偏少。作为主要的不同点,IgG4-AIH患者肝组织IgG4阳性浆细胞浸润发生率显著高于AIH组。我们采用Spearman秩相关分析发现,随着炎性反应活动分级和肝纤维化分期的增加,IgG4阳性浆细胞计数也相应的增加,它们之间呈正相关关系。

有人在研究中发现IgG4-AIH患者糖皮质激素治疗应答良好[20],但国外学者认为IgG4-AIH与AIH患者对糖皮质激素治疗的应答反应并无明显差异[16]。对皮质激素治疗应答反应的差异可能与上述两个研究之间患者的种族和治疗方法不同有关。在我们的研究中,当开始予以皮质激素治疗后,与AIH患者相比,IgG4-AIH患者不仅有着良好的治疗应答反应,同时这些患者在一系列的血清学指标的恢复时间上也明显短于AIH患者。当停止使用皮质激素后,IgG4-AIH组患者也没有出现病情复发的病例。

综上所述,儿童IgG4-AIH具有AIH的基本特征,文献报道其血清IgG4水平可能升高,肝组织学检查可发现IgG4阳性浆细胞浸润。另外,IgG4-AIH儿童对皮质激素治疗具有良好的应答反应,血清学指标的恢复时间也较短。由于本组IgG4-AIH患儿例数只有4例,所得结论未免有些偏颇。有关IgG4-AIH的临床、组织病理学和对治疗应答及预后的研究还需要加强。IgG4-AIH诊断本身也需要标准化,其确切的诊断条件还需要进一步总结和应用验证。我们只是提请临床医师关注IgG4-AIH,并为其诊治丰富资料。